小兒神經(jīng)源性膀胱伴膀胱輸尿管反流臨床特點(diǎn)分析

沈猛 潘新月 莊捷秋 王德選 蔡暉

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 1.腎內(nèi)科；2.兒童腎臟科，浙江溫州 325000）

神經(jīng)源性膀胱（neurogenic bladder, NB）是神經(jīng)源性膀胱尿道功能障礙的簡(jiǎn)稱，由神經(jīng)本身的病變或外傷、手術(shù)等對(duì)神經(jīng)損害所引起，特征為膀胱逼尿肌和/或尿道括約肌的功能障礙導(dǎo)致儲(chǔ)尿和排尿異常[1]。在兒童時(shí)期，NB常見的原因包括先天性脊髓發(fā)育不良、骶椎發(fā)育不良、創(chuàng)傷性或腫瘤性脊柱病變等[1]。膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux, VUR）是小兒NB最常見的并發(fā)癥之一，多達(dá)三分之一的NB兒童伴有VUR，且NB繼發(fā)的VUR不易自行消失，而VUR是腎盂腎炎和腎瘢痕形成的重要危險(xiǎn)因素，最終可引發(fā)雙腎功能的損害[2]。因此早期對(duì)NB伴VUR的患兒進(jìn)行診斷和干預(yù)顯得極為重要，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NB繼發(fā)VUR的臨床特征研究極少報(bào)道，僅發(fā)現(xiàn)NB繼發(fā)VUR時(shí)易出現(xiàn)尿白蛋白/肌酐升高與尿動(dòng)力學(xué)檢查異常（膀胱內(nèi)壓升高、膀胱順應(yīng)性降低、逼尿肌過度活動(dòng)等）[3-4]，國(guó)內(nèi)臨床上也常疏忽NB患兒VUR的診斷。本研究目的是通過對(duì)確診為NB伴尿路感染（urinary tract infection, UTI）并發(fā)VUR患兒臨床特征進(jìn)行總結(jié)，以提高我們?cè)谂R床診治中對(duì)NB伴VUR患兒的認(rèn)識(shí)，希望能在早期即可診斷VUR并采取相應(yīng)的干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2014年1月至2019年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院腎內(nèi)科收治的臨床診斷為NB伴UTI患兒共26例，男13例，女13例，發(fā)病年齡1～15歲，平均發(fā)病年齡6.3歲。通過排泄性膀胱尿路造影（VCUG）確定伴有VUR者15例。VUR級(jí)別根據(jù)國(guó)際VUR影像學(xué)診斷分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)[5]。Ⅰ級(jí)為尿液反流僅限于輸尿管；Ⅱ級(jí)為尿液反流至輸尿管、腎盂、腎盞，但無擴(kuò)張，腎盞穹窿正常；Ⅲ級(jí)為輸尿管輕中度擴(kuò)張和/或扭曲，穹窿無或輕度變鈍；Ⅳ級(jí)為輸尿管中度擴(kuò)張和扭曲，腎盂中度擴(kuò)張，穹窿角完全消失，但大部分腎盞保持乳頭壓痕；Ⅴ級(jí)為輸尿管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張和扭曲，腎盂嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，腎盞乳頭壓痕消失。

1.2 方法

收集患兒資料：（1）性別、發(fā)病年齡、身高等；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐、尿微量蛋白等；（3）影像學(xué)檢查：泌尿系B超、锝[99mTc]二巰丁二酸（DMSA）腎臟核素掃描；（4）尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)：最大膀胱容量（MCC）、殘余尿（PVR）、逼尿肌漏尿點(diǎn)壓力（DLPP）等。

1.3 分組

根據(jù)VCUG檢查結(jié)果分為無反流組（11例）與反流組（15例）；其中反流組中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)反流為低級(jí)別反流組（6例），Ⅳ、Ⅴ級(jí)為高級(jí)別反流組（9例）。根據(jù)泌尿系B超結(jié)果，按腎積水程度分3組：正常組（5例），分離組（集合系統(tǒng)分離1～9 mm，4例），腎積水組（集合系統(tǒng)分離≥10 mm，17例）[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。腎積水程度與反流等級(jí)間率的比較采用有序分組資料的趨勢(shì)檢驗(yàn)的確切概率法。P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間UTI細(xì)菌差別

反流組比無反流組更易出現(xiàn)非大腸桿菌性UTI，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），見表1。

表1 兩組間細(xì)菌檢出情況比較 [例（%）]

2.2 腎積水程度與VUR的關(guān)系

根據(jù)有序分組資料的趨勢(shì)檢驗(yàn)的確切概率法檢驗(yàn)結(jié)果顯示，腎積水程度越嚴(yán)重，反流及高級(jí)別反流發(fā)生率越高（P趨勢(shì)=0.035），見表2。

表2 腎積水程度與VUR的關(guān)系 [例（%）]

2.3 兩組間DMSA腎臟核素掃描結(jié)果比較

23例患兒進(jìn)行了DMSA腎臟核素掃描，異常率為70%（16/23），其中反流組DMSA腎臟核素掃描檢查異常率（11/12，92%）高于無反流組（5/11，45%）（P=0.024）。

2.4 兩組間各種尿微量蛋白/肌酐結(jié)果比較

反流組尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白/肌酐值高于無反流組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組間各種尿微量蛋白/肌酐比較 [M（P25，P75），mg/μmol]

2.5 兩組間MCC、PVR、DLPP比較

相比無反流組，反流組患兒的PVR增多且DLPP更高（P＜0.05），見表4。

表4 兩組間MCC、PVR、DLPP比較 （x±s）

3 討論

NB患者可表現(xiàn)為各種形式的逼尿肌-括約肌失調(diào)癥，臨床表現(xiàn)為尿失禁或尿潴留，嚴(yán)重者則出現(xiàn)膀胱壁肥厚、纖維組織增生、VUR[1]。NB患兒膀胱輸尿管連接處多存在結(jié)構(gòu)異常[7]、且抗反流機(jī)制不成熟，這使得NB患兒更易發(fā)生VUR[6]。VUR可引起反復(fù)UTI，嚴(yán)重者會(huì)繼發(fā)反流性腎病，最終導(dǎo)致腎功能不全乃至終末期慢性腎功能衰竭。因此了解NB伴VUR患兒的臨床特點(diǎn)有助于早期診斷、合理治療、減少腎損害發(fā)生。

Friedman等[8]發(fā)現(xiàn)，克雷伯菌或腸球菌引起的UTI與VUR顯著相關(guān)。Pauchard等[9]發(fā)現(xiàn)，相比于大腸桿菌性UTI，患有非大腸桿菌性UTI的患兒繼發(fā)出現(xiàn)高級(jí)別VUR的可能性增加了10倍。Ortiz等[10]報(bào)道脊柱裂后繼發(fā)NB的兒童更有可能患非大腸桿菌性UTI，特別是克雷伯菌種。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)NB伴VUR患兒更易發(fā)生非大腸桿菌性UTI，與上述報(bào)道相一致。大腸桿菌具有包膜、鞭毛及多種毒力因子，是UTI最常見的致病菌。而克雷伯菌種等非大腸桿菌無上述特征[8]，因此NB患兒一旦發(fā)生非大腸桿菌性UTI需高度警惕合并VUR。

Timberlake等[11]報(bào)道在130名有脊髓閉合不全的患兒中無VUR或膀胱小梁形成者DMSA腎臟核素掃描均無異常，但在有膀胱小梁形成或VUR的患兒中，39%患兒出現(xiàn)DMSA腎臟核素掃描異常。Kari等[12]也認(rèn)為DMSA腎臟核素掃描有助于預(yù)測(cè)兒童原發(fā)性高級(jí)別VUR。本研究表明NB伴VUR患兒比NB無VUR患兒更易出現(xiàn)DMSA腎臟核素掃描異常。因此當(dāng)NB患兒出現(xiàn)DMSA腎臟核素掃描異常時(shí)，需行VCUG以確定是否存在VUR。但DMSA腎臟核素掃描會(huì)使兒童暴露于電離輻射且價(jià)格較貴[13]，而腎臟超聲在預(yù)測(cè)VUR方面存在一定的臨床價(jià)值。在原發(fā)性Ⅳ和Ⅴ級(jí)VUR的診斷中，超聲具有很高的特異性、敏感性和準(zhǔn)確性[14]。Bahat等[15]研究也表明Ⅲ～Ⅴ級(jí)VUR的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是腎盂積水。本研究發(fā)現(xiàn)NB伴VUR患兒比NB無VUR患兒更易發(fā)生腎積水，且腎積水的嚴(yán)重程度隨著VUR等級(jí)升高而增加，提示腎積水是NB伴VUR的重要表現(xiàn)形式。

尿白蛋白/肌酐、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐升高是慢性腎病患者腎小球損傷的標(biāo)志物；而尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷/肌酐和尿α1微球蛋白/肌酐是腎小管功能障礙的標(biāo)志物。有研究表明在NB患兒中，尿白蛋白/肌酐升高與腎積水和VUR相關(guān)[3]。在對(duì)原發(fā)性VUR患兒的研究中則發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿是反流性腎病的重要標(biāo)志[16]，尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐和尿α1微球蛋白/肌酐水平與DMSA腎臟核素掃描異常等級(jí)呈正相關(guān)[17]。本研究提示反流組患兒比無反流組有更高的尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白/肌酐值，與文獻(xiàn)[3]報(bào)道相似。這可能與VUR導(dǎo)致腎小球功能受損相關(guān)。臨床上，尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白/肌酐檢查簡(jiǎn)單方便、無創(chuàng)且應(yīng)用廣泛，可作為早期預(yù)測(cè)NB患兒是否合并VUR的重要指標(biāo)。

膀胱順應(yīng)性差與逼尿肌過度活動(dòng)可導(dǎo)致膀胱內(nèi)高壓，而膀胱內(nèi)高壓是造成NB繼發(fā)VUR的主要原因[4]。DLPP是逼尿肌收縮或腹壓升高時(shí)出現(xiàn)漏尿的最低逼尿肌壓力。已有研究表明，低膀胱安全容量、高PVR、高DLPP（尤其是＞40 cm H2O時(shí)）是NB患兒出現(xiàn)上尿路損傷的危險(xiǎn)因素[18]。本研究發(fā)現(xiàn)反流組PVR、DLPP高于無反流組，與上述研究結(jié)果相似。但兩組MCC無明顯差異，原因可能與樣本量較小有關(guān)。今后我們將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，由于NB易繼發(fā)VUR，造成上尿路損害、導(dǎo)致腎功能不全。因此，早期發(fā)現(xiàn)NB是否合并VUR并進(jìn)行臨床管理及干預(yù)至關(guān)重要。在診治NB患兒時(shí)，應(yīng)定期檢測(cè)上述指標(biāo)，當(dāng)出現(xiàn)PVR增多和DLPP＞40 cm H2O時(shí)，需盡早行間歇性清潔導(dǎo)尿[2]，預(yù)防VUR的發(fā)生；若出現(xiàn)非大腸桿菌性UTI、腎積水、DMSA腎臟核素掃描異常、微量腎小球性蛋白尿時(shí)，需警惕患兒已出現(xiàn)VUR，應(yīng)及早行VCUG以明確診斷，并采取相應(yīng)的治療措施，如間歇性清潔導(dǎo)尿、抗膽堿能藥物甚至手術(shù)治療，減少腎功能損害的發(fā)生。