晚期早產(chǎn)與早期足月雙胎兒圍生期情況差異的臨床研究

張懿敏 邵樹銘 張曉蕊 劉捷 曾超美

（北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科，北京 100044）

近年來隨著二胎政策開放及輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，我國雙胎妊娠發(fā)生率由2002年的0.67%～1.59%上升至2019年的3.69%[1-2]。雙胎妊娠屬于高危妊娠，其新生兒早產(chǎn)率、病死率、新生兒窒息發(fā)生率等均高于單胎妊娠，同時(shí)腦性癱瘓、神經(jīng)發(fā)育異常等遠(yuǎn)期并發(fā)癥也明顯升高[3]，近年來雙胎妊娠已成為產(chǎn)科和兒科醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

2005年，根據(jù)兒童健康與人類發(fā)展研討會的建議[4]，出生胎齡在34～36+6周的早產(chǎn)兒被定義為晚期早產(chǎn)兒，與足月兒相比，晚期早產(chǎn)兒在生理和代謝上都不成熟，圍生期病死率和近遠(yuǎn)期合并癥發(fā)生率均較高[5-6]。同時(shí)，2013年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會將胎齡37～38+6周的足月兒定義為早期足月兒[7]。研究顯示，早期足月兒各器官系統(tǒng)發(fā)育亦相對不成熟，較胎齡39周后出生的晚期足月兒易發(fā)生各種新生兒合并癥[8]。目前針對晚期早產(chǎn)兒及早期足月兒的研究多僅限于單胎兒[9-11]，僅有少量針對晚期早產(chǎn)雙胎兒（late preterm twins, LPT）及早期足月雙胎兒（early term twins, ETT）的研究提示，LPT多數(shù)圍生期合并癥及遠(yuǎn)期不良神經(jīng)發(fā)育發(fā)生率可能高于ETT[12-13]，而對于34～38+6周不同胎齡雙胎新生兒合并癥特點(diǎn)尚缺乏系統(tǒng)研究。因此本研究擬通過對我院近6年的LPT與ETT圍生期情況進(jìn)行系統(tǒng)的回顧分析，旨在為臨床上針對此類患兒進(jìn)行合理的早期干預(yù)，改善圍生期結(jié)局提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2013年7月至2019年6月于我院出生的雙胎新生兒共424對（848例），其中34～38+6周的雙胎兒共377對（754例），排除放棄住院治療者2對（0.5%），失訪者4對（1.0%），共371對（742例）新生兒納入研究，其中LPT 組123對（246例），ETT 組248對（496例）。進(jìn)一步根據(jù)胎齡，將雙胎新生兒分為5個(gè)組：34～34+6周組22對（44例），35～35+6周組35對（70例），36～36+6周組66對（132例），37～37+6周組195對（390例），38～38+6周組53對（106例）。

本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會倫理審查（批準(zhǔn)號：2019PHB065-01）。

1.2 資料采集

對病例資料進(jìn)行回顧性收集，收集母親孕期一般情況、主要合并癥；新生兒一般情況 (包括性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、新生兒窒息）及新生兒期主要合并癥。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

母孕期相關(guān)合并癥診斷以出院診斷為準(zhǔn)。新生兒期合并癥診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法。采用多因素logistic回歸分析發(fā)生LPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。χ2分割法以P＜0.0045為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍生期情況

LPT組單絨毛膜雙羊膜囊（簡稱單絨雙羊）發(fā)生率高于ETT組，孕母妊娠高血壓、妊娠糖尿病、血小板減少、結(jié)締組織病發(fā)生率及前置胎盤、胎膜早破發(fā)生率均高于ETT組（P＜0.05）。LPT組新生兒出生體重低于ETT組（P＜0.05），低出生體重兒發(fā)生率高于ETT組（P＜0.05）。見表1。

2.2 LPT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

將兩組間單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，包括單絨雙羊、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、血小板減少、結(jié)締組織病、前置胎盤及胎膜早破作為自變量，以LPT作為因變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓、孕母血小板減少、前置胎盤及胎膜早破是LPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.3 新生兒圍生期合并癥情況

LPT組雙胎發(fā)育不一致、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸暫停、新生兒肺炎、新生兒濕肺、喂養(yǎng)不耐受、新生兒低血糖癥、新生兒顱內(nèi)出血、新生兒貧血發(fā)生率高于ETT組（P＜0.05），見表3。

表1 LPT組與ETT組圍生期情況比較

表2 LPT危險(xiǎn)因素的多因素分析

表3 LPT組及ETT組新生兒合并癥比較 [例（%）]

2.4 不同胎齡新生兒圍生期合并癥情況

34～34+6周組新生兒窒息發(fā)生率高于37～37+6周組、38～38+6周組（P＜0.0045），新生兒低血糖癥、新生兒敗血癥發(fā)生率高于36～36+6周組（P＜0.0045）；35～35+6周組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率高于36～36+6周組（P＜0.0045）；36～36+6周組新生兒低血糖癥發(fā)生率高于37～37+6周組（P＜0.0045）。34～34+6周組、35～35+6周組新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸暫停、新生兒貧血發(fā)生率均高于其他3組（P＜0.0045），新生兒肺炎、喂養(yǎng)不耐受、新生兒低血糖癥、新生兒敗血癥發(fā)生率高于37～37+6周組、38～38+6周組（P＜0.0045）。小于胎齡兒、雙胎發(fā)育不一致、新生兒濕肺各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0045）。見表4。

表4 不同胎齡新生兒合并癥比較 [例（%）]

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報(bào)告，近年來，晚期早產(chǎn)兒與早期足月兒發(fā)生率不斷增加[15]。本研究中，雙胎妊娠L(fēng)PT的發(fā)生率為29.0%（246/848），ETT的發(fā)生率為58.5%（496/848），與Santana等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果相近（LPT和ETT的發(fā)生率分別為24.1%和62.9%），共占雙胎妊娠近90%，因此了解LPT及ETT圍生期特點(diǎn)對減少新生兒合并癥意義重大。

本研究中，相比于ETT，妊娠高血壓、孕母血小板減少、前置胎盤及胎膜早破是LPT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前有研究提示，血壓控制良好與血壓正常孕母所分娩的新生兒并發(fā)癥發(fā)生率相差不大，同時(shí)隨孕母血小板減少程度加重，早產(chǎn)發(fā)生率有增加趨勢[17-18]，因此對妊娠高血壓及血小板減少的雙胎妊娠孕母應(yīng)積極控制血壓及控制血小板減少程度，密切監(jiān)護(hù)雙胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育。另外，前置胎盤是公認(rèn)的早產(chǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素，有系統(tǒng)綜述提示與無前置胎盤相比，存在前置胎盤的產(chǎn)婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)可增至3～5倍[19]。故對存在前置胎盤的孕母，需注意監(jiān)測胎盤位置、母體及胎兒情況。胎膜早破與新生兒宮內(nèi)感染密切相關(guān)，目前針對單胎妊娠，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會建議對有胎膜早破的產(chǎn)婦，妊娠≥37周可即刻分娩，而妊娠在34～36+6周之間可進(jìn)行預(yù)期管理[20]，但對雙胎妊娠存在胎膜早破的最佳干預(yù)時(shí)間尚無定論，故需注意平衡早產(chǎn)與繼發(fā)感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化尋找終止妊娠的最佳時(shí)間。

本研究人群中無單絨單羊雙胎，并且單絨雙羊雙胎均未合并雙胎輸血綜合征、雙胎動脈反向灌注序列征。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，單絨雙羊不是LPT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮原因可能與本研究人群單絨雙羊雙胎大多為非復(fù)雜性雙胎，圍生期合并癥發(fā)生率相對較低有關(guān)。因此對單絨雙羊雙胎，注意加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，綜合分析胎兒體重、孕周、合并癥等因素，選擇適宜的分娩時(shí)機(jī)。

本研究中，LPT較ETT新生兒期更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)合并癥，與一項(xiàng)針對LPT多中心研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)34～34+6周組及35～35+6周組呼吸系統(tǒng)合并癥發(fā)生率為36～36+6周組的4倍及近3倍[21]。本研究中34～34+6周組、35～35+6周組新生兒的新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率分別為11.4%、5.7%，明顯高于36～36+6周組發(fā)生率（0.8%），同時(shí)這兩組新生兒呼吸暫停發(fā)生率明顯高于其他3組，新生兒肺炎發(fā)生率明顯高于37～37+6周組、38～38+6周組，考慮與LPT尤其是胎齡34～35+6周新生兒肺部發(fā)育及功能仍不成熟有關(guān)，包括肺液清除不足、表面活性物質(zhì)分泌不足、氣體交換效率低下等。同時(shí)本研究中LPT新生兒窒息發(fā)生率明顯高于ETT，且在細(xì)分胎齡后發(fā)現(xiàn)34～34+6周組明顯高于37～37+6周組、38～38+6周組。因此對＜36周雙胎妊娠行計(jì)劃分娩時(shí)，需合理延長孕周，盡量延長至36周甚至37周后，并可考慮產(chǎn)前酌情應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，分娩時(shí)做好復(fù)蘇團(tuán)隊(duì)、環(huán)境及物品的準(zhǔn)備，產(chǎn)后密切監(jiān)測，減少呼吸系統(tǒng)合并癥發(fā)生，改善預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，雖LPT組與ETT組新生兒敗血癥發(fā)生率無明顯差別，但LPT組新生兒敗血癥的發(fā)生率為ETT組的4倍，與波蘭相關(guān)研究結(jié)果相一致[22]。另外，在細(xì)分胎齡后發(fā)現(xiàn)，34～34+6周組、35～35+6周組新生兒敗血癥的發(fā)生率明顯高于37～37+6周組、38～38+6周組，而34～34+6周組明顯高于36～36+6周組。新生兒敗血癥可引起嚴(yán)重的膿毒性休克及多器官功能障礙，因此，臨床上對＜36周雙胎兒住院期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測體溫及感染相關(guān)表現(xiàn)，而對ETT則應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，合理應(yīng)用抗生素。

目前尚無針對LPT及ETT喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率的研究。本研究結(jié)果顯示，LPT組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率明顯高于ETT組，其中35～35+6周組明顯高于36～36+6周組、37～37+6周組、38～38+6周組，考慮與＜36周雙胎兒吞咽、吸吮功能和食道、胃和腸道的括約肌張力發(fā)育相對不成熟有關(guān)[23]。因此對于＜36周尤其是35～35+6周雙胎新生兒喂養(yǎng)啟動后，臨床需仔細(xì)觀察及評估喂養(yǎng)情況，根據(jù)患兒情況逐漸加奶，避免喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，LPT組新生兒低血糖癥、新生兒貧血發(fā)生率較高，這與既往針對單胎研究結(jié)果相似[24]，且在細(xì)分胎齡比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，＜36周雙胎低血糖癥、貧血發(fā)生率均明顯高于≥37周雙胎兒，考慮胎齡越小，糖原儲備越少且腸內(nèi)攝入量受限，紅細(xì)胞壽命短、失血量多，導(dǎo)致低血糖及貧血的發(fā)生率越高，而38～38+6周組與37～37+6周組發(fā)生率雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但38～38+6周組發(fā)生率略高，考慮可能與本研究中38～38+6周組小于胎齡兒發(fā)生率較高有關(guān)。同時(shí)本研究35～35+6周組雙胎兒貧血發(fā)生率與34～34+6周組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與對胎齡較小的新生兒實(shí)驗(yàn)室檢查相對謹(jǐn)慎導(dǎo)致醫(yī)源性失血相對較少，且生后營養(yǎng)補(bǔ)充相對積極有關(guān)。由于低血糖和腦損傷存在一定相關(guān)性，可能影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[25]，而貧血可引發(fā)體重增長緩慢、呼吸暫停等并發(fā)癥[26]，故對LPT及ETT均應(yīng)密切監(jiān)測血糖、血紅蛋白情況，注意合理選擇檢查項(xiàng)目，制訂有效的圍生期應(yīng)對策略。

與既往研究認(rèn)為新生兒高膽紅素血癥在LPT中發(fā)生率明顯高于ETT不同[27]，本研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率在ETT和LPT中相似，并且38～38+6周組小于胎齡兒和新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率略高于其他組。由于小于胎齡兒的圍生期發(fā)病率及病死率較適于胎齡兒高，住院費(fèi)用也較高，并且遠(yuǎn)期生長發(fā)育及神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，而新生兒高膽紅素血癥是住院時(shí)間延長及再入院發(fā)生的影響因素[28-29]，因此，臨床上對于ETT尤其是38～38+6周雙胎兒也應(yīng)引起重視，對小于胎齡兒患兒血紅蛋白、血糖水平及遠(yuǎn)期生長智能發(fā)育等進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測和必要的干預(yù)。

綜上所述，相比于ETT，LPT圍生期合并癥發(fā)生率較高，不同胎齡雙胎兒各有其特點(diǎn)，34～35+6周雙胎兒生后易發(fā)生呼吸、消化等系統(tǒng)合并癥，故在臨床工作中應(yīng)重視對不同胎齡LPT及ETT進(jìn)行個(gè)體化監(jiān)測，合理治療，以改善新生兒結(jié)局，提高患兒生存質(zhì)量。