多種油脂肪乳在超低出生體重兒中應(yīng)用的療效分析

林慧佳 沈曉霞 倪映華 馬曉路 施麗萍 杜立中

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052）

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)和治療技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的早產(chǎn)兒得到救治。通過(guò)胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，能讓早產(chǎn)兒逐步過(guò)渡至全腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，這對(duì)于超低出生體重（extremely low birth weight, ELBW）兒或未成熟兒的治療至關(guān)重要。脂肪乳劑是胃腸外營(yíng)養(yǎng)的重要組成部分，不僅是供給能量的主要來(lái)源，還提供了豐富的必需脂肪酸。目前應(yīng)用的脂肪乳劑基本為以大豆油為基礎(chǔ)的脂肪乳，研究表明其含有的兩種成分（植物甾醇、ω-6脂肪酸）是引起胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積的原因之一[1]。近年來(lái)，多種油脂肪乳（soybean, medium-chain triglyceride, olive and fish oils, SMOF）作為一種新型脂肪乳應(yīng)用于臨床；這種混合型脂肪乳富含ω-3脂肪酸和α-生育酚，有助于阻斷過(guò)度炎癥反應(yīng)[2]，對(duì)降低膽汁淤積的發(fā)生具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)對(duì)我院收治的應(yīng)用SMOF進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持的ELBW兒與應(yīng)用中長(zhǎng)鏈脂肪乳（medium and long chain triglycerides, MCT/LCT）進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持的ELBW兒進(jìn)行比較，分析SMOF在ELBW兒應(yīng)用中的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2018年1月1日至2020年7月30日在我院NICU住院治療的入院日齡≤14 d，接受胃腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間＞14 d的ELBW兒（出生體重＜1 000 g）為研究對(duì)象。因SMOF的特性可能降低膽汁淤積發(fā)生[2]，自2019年6月1日起ELBW兒開(kāi)始應(yīng)用SMOF；因此根據(jù)住院的不同時(shí)間段分為兩組：2018年1月1日至2019年5月31日住院期間應(yīng)用MCT/LCT的ELBW兒為MCT/LCT組，2019年6月1日至2020年7月30日應(yīng)用SMOF的ELBW兒為SMOF組。兩種脂肪乳的成分見(jiàn)表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間不足14 d死亡或放棄后自動(dòng)出院的患兒；（2）先天性遺傳代謝性疾病及嚴(yán)重的先天畸形者。本研究已獲浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2020-IRB-136）。

表1 兩種脂肪乳劑成分表

1.2 營(yíng)養(yǎng)方案

我院NICU腸外營(yíng)養(yǎng)采用靜脈給藥方式，腸外營(yíng)養(yǎng)配方中的主要成分包括脂肪乳劑、小兒復(fù)方氨基酸、葡萄糖、礦物質(zhì)、微量元素、水溶性維生素和脂溶性維生素。胃腸外營(yíng)養(yǎng)制劑通過(guò)中心靜脈或周?chē)o脈輸注，由微泵維持24 h勻速輸入。脂肪乳劑的起始劑量為每日1 g/kg，并逐步增加至每日3 g/kg。氨基酸的起始劑量為每日1～2 g/kg，逐步增加至每日3～4 g/kg。葡萄糖用量從進(jìn)糖速度6～8 mg/(kg · min)開(kāi)始，根據(jù)血糖耐受水平逐漸增加，一般最高增加至10～12 mg/(kg · min)。當(dāng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)增加時(shí)，腸外營(yíng)養(yǎng)量相應(yīng)減少，喂養(yǎng)量達(dá)到150 mL/(kg · d)為全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，有母乳者采用母乳喂養(yǎng)，沒(méi)有母乳則采用早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)。

當(dāng)發(fā)生胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積后，如直接膽紅素在2～5 mg/dL之間，脂肪乳劑減量至每日2 g/kg；如直接膽紅素大于5 mg/dL，脂肪乳劑更換為魚(yú)油脂肪乳劑作為營(yíng)救性治療，劑量為每日1 g/kg。

1.3 研究方法

回顧性查閱患兒住院病歷，收集住院期間治療、并發(fā)癥等資料。主要包括：（1）一般情況：出生胎齡、性別、出生體重、分娩方式、胎膜早破（時(shí)間≥18 h）、多胎。（2）住院期間原發(fā)疾病、并發(fā)癥和治療：原發(fā)疾病和并發(fā)癥為小于胎齡兒（small for gestational age infant, SGA）、血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA）、肺炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、感染性休克、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis,NEC）（Bell分期≥Ⅱa）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、腦 室 周 圍 白 質(zhì) 軟 化（periventricular leukomalacia, PVL）、宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（extrauterine growth retardation, EUGR）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity,ROP）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、代謝性骨病、胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（parenteral nutrition associated cholestasis, PNAC）。治療包括呼吸支持模式、氣管插管時(shí)間、家庭氧療，PDA藥物或手術(shù)治療，NEC或其他消化道疾病的手術(shù)治療，以及ROP手術(shù)治療情況等。SGA、NEC、IVH、重度IVH、PVL、EUGR、ROP、代謝性骨病、感染性休克、化膿性腦膜炎診斷參考《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版[3]。hsPDA定義為動(dòng)脈導(dǎo)管直徑＞1.5 mm，存在逆行降主動(dòng)脈血流，左心房前后徑/主動(dòng)脈根部直徑＞1.4[4-5]。BPD的定義采用2018年美國(guó)國(guó)家兒童健康與人類發(fā)展研究所的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分度[6]：出生胎齡＜32周的早產(chǎn)兒，伴有影像學(xué)證實(shí)的持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)病變，校正胎齡36周時(shí)至少連續(xù)3 d需要呼吸支持才能維持氧飽和度0.90～0.95；根據(jù)不同呼吸支持條件分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，Ⅲ度BPD指采用吸入氧濃度（FiO2）＞0.21的有創(chuàng)間歇正壓通氣（IPPV），F(xiàn)iO2≥0.30的經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）、經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）和流量≥3 L/min的鼻導(dǎo)管。PNAC標(biāo)準(zhǔn)：腸外營(yíng)養(yǎng)持續(xù)至少14 d，臨床上出現(xiàn)皮膚黃染和/或大便顏色變淺，血清直接膽紅素（DB）＞34 μmol/L（2 mg/dL），膽汁淤積出現(xiàn)前排除如病毒、細(xì)菌、真菌等感染及膽道發(fā)育畸形等原因引起者[7-8]。敗血癥定義為血培養(yǎng)陽(yáng)性的血流感染；肺炎定義為痰培養(yǎng)陽(yáng)性的肺部感染。家庭氧療定義為出院后在家接受氧療。（3）營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)指標(biāo)和并發(fā)癥：包括開(kāi)奶時(shí)間、母乳喂養(yǎng)、全腸內(nèi)喂養(yǎng)日齡、胃腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、脂肪乳應(yīng)用時(shí)間、是否應(yīng)用魚(yú)油脂肪乳、PNAC、EUGR、代謝性骨病，以及出院時(shí)的糾正年齡、頭圍、身長(zhǎng)、體重和每日體重增長(zhǎng)。發(fā)生PNAC的患兒，記錄DB、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）的峰值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）表示，組間比較采用Mann-Whitney法。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在研究期限內(nèi)共有49例ELBW兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中SMOF組26例，MCT/LCT組23例。49例患兒中，男25例（51%），女24例（49%），平均出生體重為（892±83）g，平均出生胎齡為（28.2±2.3）周。兩組間性別比及剖宮產(chǎn)、胎膜早破、多胎、SGA發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間的出生胎齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SMOF組的出生體重低于MCT/LCT組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組患兒住院期間治療及相關(guān)并發(fā)癥

在住院期間的治療和并發(fā)癥的比較中，兩組間hsPDA、IVH、NEC、ROP、PVL、敗血癥、肺炎、感染性休克、化膿性腦膜炎等疾病發(fā)生率及藥物治療、手術(shù)治療、有創(chuàng)呼吸機(jī)支持、家庭氧療等治療比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SMOF組中BPD和BPD Ⅲ度發(fā)生率分別為42%（11例）和27%（7例），低于MCT/LCT組的56%（13例）和35%（8例），但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。預(yù)后方面，SMOF組有1例患兒住院期間死亡，其余患兒均存活出院，兩組間存活者住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒住院期間治療及相關(guān)并發(fā)癥比較

2.3 兩組患兒營(yíng)養(yǎng)支持治療及相關(guān)并發(fā)癥

所有患兒的中位開(kāi)奶日齡為第2天，胃腸外營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用中位時(shí)間為53 d，達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的中位時(shí)間為53 d。兩組患兒在開(kāi)奶日齡、母乳喂養(yǎng)率、胃腸外營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用時(shí)間、脂肪乳劑應(yīng)用時(shí)間及達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)日齡等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的并發(fā)癥方面，兩組之間的代謝性骨病、EUGR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。出院時(shí)兩組患兒的頭圍、身長(zhǎng)、體重比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SMOF組和MCT/LCT組患兒的每日體重增加中位值分別為25 g/(kg · d)和28 g/(kg · d)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有ELBW兒共發(fā)生PNAC 22例（45%），其中SMOF組13例（50%），而MCT/LCT組9例（39%），兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；采用魚(yú)油脂肪乳營(yíng)救性治療的比例在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但SMOF組PNAC患兒的DB及ALT峰值分別為60 μmol/L和55 U/L，均低于MCT/LCT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒營(yíng)養(yǎng)支持治療及相關(guān)并發(fā)癥比較

3 討論

ELBW兒因胃腸道發(fā)育不成熟，開(kāi)奶后至建立全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)需要數(shù)周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，因此胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持是必不可少的。脂肪乳是胃腸外營(yíng)養(yǎng)的重要組成部分，傳統(tǒng)的大豆油脂肪乳已有近50年的應(yīng)用歷史，對(duì)于它的成分、劑量、臨床不良反應(yīng)目前逐步明確。因此，SMOF作為一種新型脂肪乳劑予以開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，它包含30%中鏈三酰甘油、30%大豆油、25%橄欖油、15%的魚(yú)油及維生素E等抗氧化劑。但國(guó)內(nèi)關(guān)于SMOF的報(bào)道主要應(yīng)用于成人[9]，本研究也是國(guó)內(nèi)首次針對(duì)SMOF應(yīng)用于ELBW兒的療效和作用分析。

大豆油中含有的兩種成分與PNAC密切相關(guān)[1,10-11]。其一，是植物甾醇，大豆油配方的脂肪乳劑中含有高濃度的植物甾醇，它會(huì)影響膽汁酸的清除，繼而引起肝細(xì)胞損傷。其二，是ω-6脂肪酸，是一個(gè)多元不飽和脂肪酸系列，屬于必需脂肪酸，無(wú)法在人體內(nèi)自行合成。ω-6脂肪酸通過(guò)促炎反應(yīng)，會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞的損傷或引起肝細(xì)胞的凋亡。MCT/LCT為50%大豆油和50%中鏈三酰甘油的物理混合，既含有ω-6脂肪酸，也含有植物甾醇。而SMOF中的魚(yú)油含有ω-3脂肪酸，成分主要為二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，有助于阻斷過(guò)度炎癥反應(yīng)[2]；另外，SMOF中的維生素E在動(dòng)物模型中被證實(shí)能預(yù)防PNAC[12]。Gura等[13]曾報(bào)道魚(yú)油脂肪乳逆轉(zhuǎn)PNAC的時(shí)間比大豆油快4.8倍，分別為9周和44周。但研究結(jié)果對(duì)于SMOF是否能降低PNAC的發(fā)生率并不一致。Torgalkar等[14]回顧性研究617例應(yīng)用SMOF的極低出生體重兒中PNAC發(fā)生率為16.6%，低于680例應(yīng)用大豆油脂肪乳的極低出生體重兒（19.7%）。Skouroliakou等[15]在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂肪乳的極低出生體重兒中，SMOF組（54例）的PNAC發(fā)生率為7.4%，低于大豆油組的10%（75例），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Repa等[16]在一項(xiàng)針對(duì)ELBW兒的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的結(jié)果顯示，SMOF組（110例）發(fā)生PNAC共11例（10.1%），而對(duì)照組（大豆油脂肪乳，113例）發(fā)生PNAC共18例（15.9%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kapoor等[17]在納入29項(xiàng)研究的薈萃分析表明，在早產(chǎn)兒中應(yīng)用含或不含魚(yú)油的脂肪乳來(lái)預(yù)防PNAC并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。本研究顯示ELBW兒PNAC的發(fā)生率為45%，相比較國(guó)外的研究要高[18-19]，可能和我們應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)；同時(shí)，結(jié)果也顯示SMOF組和MCT/LCT組PNAC的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是SMOF組發(fā)生PNAC患兒的DB峰值和ALT峰值均低于MCT/LCT組，提示PNAC的嚴(yán)重程度較MCT/LCT組顯著減輕；這和Kasirer等[20]的報(bào)道相同，在他的研究中也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SMOF可以降低極低出生體重兒發(fā)生PNAC時(shí)DB的峰值，提示SMOF能減輕PNAC的程度，對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用。

除外PNAC，BPD和ROP也是ELBW兒住院期間常見(jiàn)的并發(fā)癥[21]。有研究表明，BPD患兒的炎性反應(yīng)生化標(biāo)志物水平高于正常足月兒，持續(xù)的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)是BPD發(fā)生不可忽視的原因；而DHA補(bǔ)充可以改變炎癥平衡，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能并能抑制炎癥反應(yīng)。此外，DHA和EPA是視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜的重要組成成分，補(bǔ)充DHA可以促進(jìn)大腦發(fā)育和視覺(jué)敏銳度。有研究表明因魚(yú)油富含DHA，因此補(bǔ)充魚(yú)油可以預(yù)防ROP的發(fā)生[22]。Beken等[23]報(bào)道應(yīng)用SMOF可以明顯降低ROP的發(fā)生率，Torgalkar等[14]也得出同樣的結(jié)論；另外Pawlik等[24]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用魚(yú)油和大豆油脂肪乳可以預(yù)防嚴(yán)重的ROP發(fā)生。但Repa等[16]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SMOF在ELBW兒中并沒(méi)有降低ROP的發(fā)生率。本研究結(jié)果也顯示SMOF組的ROP發(fā)生率均沒(méi)有顯著下降，考慮Repa等[16]和本研究對(duì)象都是ELBW兒，相對(duì)其他研究總體胎齡更小，受疾病或氧療支持的影響更多，而魚(yú)油和DHA的補(bǔ)充可能和劑量及日齡等因素相關(guān)，需要更多進(jìn)一步的研究。對(duì)于SMOF的應(yīng)用是否能預(yù)防BPD的結(jié)論也是并不統(tǒng)一。Skouroliakou等[15]報(bào)道在極低出生體重兒中，SMOF組的BPD和中重度BPD發(fā)生率分別為5.6%和3.7%，明顯低于大豆油組的22.7%和16.0%；但Repa等[16]和Torgalkar等[14]在ELBW兒和極低出生體重兒中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SMOF能降低BPD的發(fā)生，這同本研究結(jié)果一致，考慮BPD是與胎齡、機(jī)械通氣、局部和全身性感染及炎癥反應(yīng)等多因素相關(guān)[25-26]，降低BPD的發(fā)生更需要多方面的綜合保護(hù)治療。

雖然本研究存在一定的局限性，且為回顧性研究，樣本例數(shù)并不是很多，但這是國(guó)內(nèi)首次對(duì)于SMOF在ELBW兒中應(yīng)用的評(píng)價(jià)和總結(jié)，今后我們將擬行前瞻性隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步深入探討。

綜上，本研究結(jié)果表明ELBW兒應(yīng)用SMOF并沒(méi)有降低ROP、BPD、PNAC的發(fā)生率；但和應(yīng)用MCT/LCT比較，能減輕ELBW兒PNAC的嚴(yán)重程度，對(duì)肝臟具有一定程度的保護(hù)作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。