曲前列尼爾聯(lián)合西地那非在室間隔缺損合并肺動脈高壓圍術(shù)期的應用

王 艦，鄔曉臣，劉敬臻，何思毅，陳 杰，劉元章，蔣 利，張近寶

左向右分流的先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD），如室間隔缺損（ventricular septal de?fects，VSD）常合并肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），尤其合并中～重度PAH 是外科手術(shù)的臨界狀態(tài)，手術(shù)風險高，且若進展為艾森曼格綜合征則可能喪失手術(shù)機會［1］，另外，術(shù)后持續(xù)存在的PAH 可影響右心功能，甚至出現(xiàn)PAH 危象，導致血流動力學障礙和脫離呼吸機困難，嚴重影響患兒術(shù)后恢復和生存［2］，因此如何有效控制PAH 成為臨床治療的關(guān)鍵點。目前，前列環(huán)素及其類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type 5 in?hibitor，PDE－5i）及內(nèi)皮素受體拮抗劑等PAH 靶向治療藥物已廣泛用于臨床，大大提高了患兒的生存率，曲前列尼爾作為前列環(huán)素類似物，是治療重度PAH 的有效藥物［3］，西地那非作為PDE－5i 的代表性藥物也被證實用于兒童PAH 治療的有效性和安全性［4］。兩者聯(lián)合用藥的研究目前報道較少，本研究回顧性分析并探討了圍術(shù)期應用曲前列尼爾聯(lián)合西地那非治療VSD 合并PAH 患兒的療效和預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 本實驗為回顧性研究，選擇2018 年1 月至2019 年1 月在本院住院擇期行CHD開胸心臟直視手術(shù)的患兒，入院診斷VSD 合并中～重度PAH，圍術(shù)期行降肺動脈壓（pulmonary arterial pressure，PAP）治療者。納入標準：入院后通過經(jīng)胸彩色超聲心動圖檢查，采用三尖瓣反流法估測PAP≥55 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）診斷為中～重度PAH 患兒；排除標準：①CHD 介入封堵治療；②艾森曼格綜合征；③肝腎功能不全；④嚴重感染；⑤排除存在除CHD 以外導致PAH 的不良因素，如特發(fā)性肺高壓；⑥臨床資料缺失。符合納入標準患兒共56例，其中3 例行VSD 介入封堵治療，2 例診斷嚴重肺部感染，3 例存在臨床資料缺失，最終48 例患兒納入本研究。根據(jù)圍術(shù)期應用曲前列尼爾基礎(chǔ)上是否聯(lián)合西地那非治療，將單用曲前列尼爾者納入單藥治療組（n ＝29），曲前列尼爾同時聯(lián)用西地那非者納入聯(lián)用治療組（n ＝19）。

1.2 治療方法 術(shù)前兩組患兒均常規(guī)給予口服藥物強心、利尿治療。單藥治療組：給予曲前列尼爾（瑞莫杜林，UNITED THERAPEUTICS CORPORA?TION 公司，美國，進口藥品注冊證號H20140305）靜脈微泵給藥，初始劑量為1.25 ng／（kg·min），根據(jù)患兒治療效果及耐受情況調(diào)整劑量，維持劑量為5～30 ng／（kg·min）。聯(lián)用治療組：在前者曲前列尼爾基礎(chǔ)上同時加用西地那非（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020528）口服治療，0.6 mg／kg，每日三次。上述治療均于術(shù)前1 周開始并持續(xù)至術(shù)后。手術(shù)方式均采用胸骨正中切口心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmo?nary bypass，CPB）下行心內(nèi)直視心臟畸形修補手術(shù)。

1.3 觀察指標 觀察并評估兩組患兒的一般臨床狀況：包括一般臨床資料、術(shù)中主動脈阻閉時間、CPB 時間、術(shù)后機械通氣時間及ICU 住院時間等，入院和出院時采用超聲心動圖評估：PAP、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），入院和出院前經(jīng)皮血氧飽和度（非吸氧狀態(tài)下），入院和術(shù)后48 h 的B 型利鈉肽（type B natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK?MB）、肌鈣蛋白I（Troponin I，cTnI）、C－反應蛋白（C－reactive protein，CRP）等指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，t檢驗用于比較正態(tài)分布的計量資料，非參數(shù)檢驗用于非正態(tài)分布數(shù)據(jù)。組間均數(shù)比較采用單因素方差分析（One－way ANOVA），并進行方差齊性檢驗，如方差不齊則采用秩和檢驗。P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本研究一共納入VSD 合并PAH 患兒48 例。年齡1.1～37.5 月，其中男性21例。VSD 類型除單一VSD 外，還包括同時合并房間隔缺損（atrial septal defects，ASD）、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。患兒的人口統(tǒng)計學和基線特征見表1。

表1 患兒人口統(tǒng)計學和基線特征（n＝48）

2.2 術(shù)前資料 兩組患兒年齡、體重、體表面積（body surface area，BSA）、術(shù)前經(jīng)皮血氧飽和度、LVEF、PAP、BNP、CKMB、cTnI 和CRP 均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示入院后術(shù)前檢查兩組患兒間心功能、肺動脈壓力、心肌損傷情況及炎癥反應均無明顯差異。見表2。

表2 術(shù)前兩組患兒間變量的比較（±s）

表2 術(shù)前兩組患兒間變量的比較（±s）

2.3 術(shù)中和術(shù)后資料 患兒術(shù)后的LVEF 與術(shù)前相比并無顯著差別（P＞0.05），且單藥組與聯(lián)用組間也無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。術(shù)后經(jīng)皮血氧飽和度較術(shù)前明顯升高（P＜0.05），但兩組之間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。術(shù)中主動脈阻閉時間兩組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但聯(lián)用組患兒CPB 時間明顯低于單藥組（P＝0.03）。此外，兩組患兒術(shù)后的PAP 均顯著低于術(shù)前（P＜0.01），但兩組之間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。本研究也觀察到聯(lián)用組患兒術(shù)后第2 天的BNP、CKMB 及cTnI 水平顯著低于單藥組（P＜0.05，見表3 和圖1）。而術(shù)后兩組之間的CRP 無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。與單藥組相比，術(shù)后聯(lián)用組患兒機械通氣時間和ICU 住院時間也明顯縮短（P＜0.01）。本研究中無一例患兒發(fā)生PAH 危象?；純盒g(shù)后均康復出院，無一例死亡。見表3。

表3 術(shù)中和術(shù)后兩組患兒間變量的比較（±s）

表3 術(shù)中和術(shù)后兩組患兒間變量的比較（±s）

圖1 單藥組和聯(lián)用組間BNP、CKMB、cTnI 和CRP 在術(shù)前和術(shù)后的濃度變化

3 討論

CHD 最常見的類型即VSD，其發(fā)病率約占CHD的40%左右。由于存在左向右分流導致肺血流量增加，大多VSD 往往合并有PAH。而PAH 是CHD 最危險的并發(fā)癥之一，其最終可以造成PAH 危象和右心衰竭，甚至導致患兒死亡。盡管通過手術(shù)修補心內(nèi)缺損已經(jīng)挽救了許多患兒的生命，但合并中～重度PAH 患兒的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率依然較高。近年來越來越多研究觀察到通過術(shù)前和術(shù)后積極控制PAH 可以有效改善CHD 合并PAH 手術(shù)結(jié)局及患兒預后［5－6］。CHD 術(shù)后殘存PAH 是引起PAH 危象及右心功能不全的主要原因之一［7］。因此，有效控制圍術(shù)期患兒PAH 可能對CHD 修補手術(shù)患兒預后有利。

目前臨床上治療CHD 合并PAH 的藥物主要是幾類靶向藥物，包括前列環(huán)素及其類似物、PDE－5i及內(nèi)皮素受體拮抗劑等。曲前列尼爾是一種三環(huán)苯前列環(huán)素類似物，能夠模擬內(nèi)源性前列環(huán)素的作用，其具有擴張血管、抑制血小板聚集、抗細胞增殖及抗炎的特性［8］。西地那非是一種特異性PDE－5i，其能選擇性地舒張肺血管、降低肺血管阻力、緩解并改善患兒肺血管結(jié)構(gòu)重建并且抑制PAH 的形成［9］。目前對于單一藥物的治療研究相對較多，但是聯(lián)合用藥的報道較少，本研究觀察到圍術(shù)期單用曲前列尼爾即可以獲得較理想的降低PAH 的效果，其降壓效果與曲前列尼爾聯(lián)合西地那非治療組間無統(tǒng)計學差異。有趣的是，與曲前列尼爾單藥治療相比，聯(lián)用西地那非時患兒CPB 時間明顯縮短，該原因可能與西地那非可以抑制表達于右室心肌內(nèi)的磷酸二酯酶，發(fā)揮改善右室肥厚進而提高右心功能的作用有關(guān)［10］，術(shù)后BNP、CKMB 及cTnI 水平顯著降低，提示心肌損傷明顯改善。此外，患兒機械通氣時間和ICU 住院時間也明顯縮短，說明在曲前列尼爾基礎(chǔ)上聯(lián)用西地那非治療能夠提高術(shù)后近期療效，本結(jié)果與以往報道一致［11］，提示西地那非在其中可能發(fā)揮了重要的作用。但聯(lián)用組患兒CRP 并未明顯降低，說明心肌損傷情況的改善可能并非完全是由于術(shù)中CPB 時間縮短所引起。

綜上所述，單用曲前列尼爾可以顯著降低圍術(shù)期PAH，有效消除術(shù)后殘余PAH，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)用西地那非可以進一步改善患兒心肌損傷，并縮短患兒機械通氣時間和ICU 住院時間，提高術(shù)后近期療效。然而本研究依然存在局限性，如納入的病例數(shù)較少，且為單中心回顧性研究，另外術(shù)前采用右心導管檢查評估PAH 更為準確，因此仍需采用右心導管檢查評估PAH 的多中心前瞻性隨機對照研究進一步驗證。