嬰兒體外膜氧合中血栓形成1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃瑾瑾，葉莉芬，林 茹

先天性心臟病術(shù)后心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）脫機(jī)困難是新生兒和小嬰兒靜脈－動脈體外膜氧合（veno－arterial extracorporeal membrane oxygenation，V－A ECMO）的主要適應(yīng)證［1］，盡管ECMO 技術(shù)有了很大提高，出血和血栓形成仍然是ECMO 的主要并發(fā)癥［2－3］，與死亡率和致殘率相關(guān)［4］。本文報道1 例小嬰兒先天性主動脈弓縮窄（aortic coarctation，COA）術(shù)后CPB 脫機(jī)困難建立V－A ECMO，運(yùn)行中并發(fā)主動脈插管內(nèi)血栓及肢體血栓栓塞，著重介紹血栓并發(fā)癥的判斷、原因分析及處理，并復(fù)習(xí)兒童ECMO 抗凝策略和監(jiān)測相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對小兒ECMO 出凝血的認(rèn)識水平，減少出血和血栓并發(fā)癥的發(fā)生。

1 臨床資料與方法

1.1 病例資料 患兒男，87 d，體重4.5 kg，于2019年4 月2 日因COA 合并房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）及動脈導(dǎo)管未閉在靜吸復(fù)合全身麻醉、深低溫順行腦灌注CPB 下行COA 矯治，全身灌注恢復(fù)后復(fù)溫期間行ASD 修補(bǔ)術(shù)，選擇性腦灌注期間鼻咽溫18～20℃，流量30 ml／（kg· min）。主動脈開放心臟自主復(fù)跳后上肢血壓98／65 mmHg，下肢血壓62／45 mmHg，但CPB 撤離過程中血壓不能維持，調(diào)整血管活性藥無效，兩次脫離CPB 失敗后轉(zhuǎn)為ECMO。CPB 時長236 min，主動脈阻斷時間95 min，選擇性腦灌注時間45 min。

1.2 ECMO 方法 采用原CPB 插管（右房－升主動脈）和德國MEDOS 800 套包、JOSTRA 離心泵 建立V－A ECMO，起始流量0.36 L／min，調(diào)整血管活性藥為：多巴胺5 μg／（kg·min），多巴酚丁胺5 μg／（kg·min），腎上腺素0.02 μg／（kg·min），調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)為：氧濃度分?jǐn)?shù)40%，呼吸頻率20 次／min，潮氣量4 ml／kg，呼氣末正壓4 cmH2O。ECMO 剛建立時因創(chuàng)面滲血較多暫不抗凝，給予魚精蛋白中和肝素，補(bǔ)充纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）1 g 和血小板5 U，每2 h 監(jiān)測活化凝血時間（activated clotting time，ACT），待ACT 下降到200 s 以內(nèi)，胸液引流量減少時開始給予肝素（表1 ）。

ECMO 后52 h 突然出現(xiàn)ECMO 流量為零，經(jīng)調(diào)整泵速、擴(kuò)容試驗(yàn)及調(diào)整靜脈插管位置后仍沒有流量，鉗閉動脈端管路，打開主動脈插管側(cè)孔未見血液流出，證實(shí)主動脈插管梗阻。立即更換插管，拔出后見插管完全血栓堵塞，更換插管后流量恢復(fù)，但同時發(fā)現(xiàn)左手指端紫黑色淤斑、涼，茶色尿，4 h 后四肢瘀斑，左手瘀斑延伸到手腕，手指頭發(fā)黑（圖1），尿醬油色，考慮肢體栓塞及溶血，決定更換系統(tǒng)。換系統(tǒng)后尿色變清但肢體瘀斑血栓仍進(jìn)展，當(dāng)時由于Fib 低（換系統(tǒng)前0.52 g／L，換系統(tǒng)稀釋后未測），血小板（1.7～2）×109／L，活化凝血時間（activated clot?ting time，ACT）＞999 s，暫停肝素。聯(lián)系血小板未果，輸Fib 1 g，2 h 后復(fù)查ACT 為236 s，開始給普通肝素5 U／（kg·h），逐漸增加到10 U／（kg·h），保持ACT 180～200 s，部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）1～1.5 倍同時用低分子右旋糖酐（10 ml／kg）每日一次以改善微循環(huán)。

圖1 左手及腕部瘀斑

1.3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 通過檢索PubMed、Medline，檢索關(guān)鍵詞“ECMO and thrombosis case”；檢索萬方數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞“ECMO 和血栓”，2011 年1 月至2019 年10 月期間英文文獻(xiàn)病例報告兒童ECMO 中血栓形成5 例（表2），中文未見報告。

2 結(jié)果

ECMO 后撤機(jī)成功并關(guān)胸，ECMO 撤離后繼續(xù)給予普通肝素10 U／（kg·h）抗凝治療9 d，之后改用低分子肝素（0.3 ml，每12 h 一次）抗凝治療21 d，繼續(xù)應(yīng)用低分子右旋糖酐11 d。撤離后第二天頭顱B 超發(fā)現(xiàn)左額葉硬膜下出血，神經(jīng)系統(tǒng)體檢未見陽性體征，經(jīng)處理后右上肢和雙下肢的瘀斑消退，但左手1～5 指壞死，ECMO 撤離后18 d 后全麻下行左手1～5 指截指、左前臂削痂、清創(chuàng)、植皮，ECMO 撤離后52 d 后出院。

3 討論

兒童ECMO 出血和血栓并發(fā)癥相關(guān)因素很多，如患兒的疾病狀態(tài)、抗凝策略選擇、實(shí)驗(yàn)室抗凝監(jiān)測條件、人工體外管路等，確切的發(fā)生機(jī)制還不明確［10］，達(dá)到理想的抗凝平衡以避免出血和血栓并發(fā)癥極具挑戰(zhàn)。2019 年國際體外生命支持組織報道自2014 以來兒童心臟輔助ECMO 肢體血栓并發(fā)癥發(fā)生率2.2%［1］，Dalton 等［10］報道兒童ECMO 血栓形成總體發(fā)生率37.5%，其中肢體血栓發(fā)生率3.3%，動脈插管血栓1.2%。近十年的文獻(xiàn)5 例兒童ECMO 中血栓形成案例報道均是6 個月以下的小嬰兒（4 例新生兒）［5－9］，提示低齡低體重患兒ECMO 中血栓形成風(fēng)險較大。處理方法主要包括手術(shù)取栓、導(dǎo)管介導(dǎo)碎栓和溶栓，實(shí)施難度大，療效差。

表1 ECMO 期間肝素劑量和抗凝監(jiān)測值

表2 兒童ECMO 血栓形成2011.1～2019.10 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

血栓形成的主要原因有抗凝不足、高Fib 和Ⅷ因子水平、肝素抵抗、血小板激活等［11］，目前，普通肝素仍是全球幾乎100%的ECMO 中心首選的抗凝劑［12］，指導(dǎo)肝素用量的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測方法主要包括ACT、APTT、抗凝血酶Ⅲ活性（antithrombin Ⅲactivi?ty，ATⅢ）、活化Xa 抗體活性（anti－factor Xa activity，anti－Xa）以及血栓彈力圖，每種方法都有其優(yōu)勢和局限性。ACT 值受肝素、血小板計數(shù)和功能、Fib 值等影響，新生兒及小嬰兒凝血功能不成熟，ATⅢ活性低，易致肝素抗凝不足，應(yīng)在補(bǔ)足血小板和Fib 的基礎(chǔ)上參考ACT 值指導(dǎo)肝素用量。Anti－Xa 與肝素劑量的相關(guān)性最強(qiáng)，可以用來估計體內(nèi)肝素量，但與臨床結(jié)果并不相關(guān)，有條件的單位可綜合分析以上監(jiān)測指標(biāo)指導(dǎo)精準(zhǔn)抗凝，筆者認(rèn)為抗凝不足和ECMO流量相對較低可能是小嬰兒ECMO 中易發(fā)生血栓的主要原因。

目前各中心的抗凝策略尚未達(dá)成一致，沒有形成兒童ECMO 抗凝指南［13］。目前被接受程度較高的抗凝策略是ECMO 插管時一次性給予負(fù)荷量肝素50～100 U／kg，待ACT 降到300 s 以下，泵入肝素10～20 U／（kg·h），維持血小板計數(shù)100×109／L 以上，F(xiàn)ib 1.0 g／L 以上，ACT 160～220 s［14］。

本例患兒為CPB 心臟術(shù)后ECMO，ECMO 初期出血風(fēng)險大［15］，首要目標(biāo)是止血，因此ECMO 建立當(dāng)天未給予肝素，甚至魚精蛋白中和肝素、補(bǔ)充血小板和Fib 止血，但ECMO 后15 h ACT 在153～156 s、APTT 39 s 持續(xù)4～6 h，未達(dá)到抗凝目標(biāo)，可能是導(dǎo)致血栓形成的主要原因。

本例血栓形成最直接的表現(xiàn)是ECMO 流量短時間內(nèi)下降到0，擴(kuò)容不能改善，此時應(yīng)高度懷疑EC?MO 管路堵塞，體外管路的血栓比較容易直視發(fā)現(xiàn)，較難明確的是動靜脈插管和氧合器內(nèi)血栓，單中心研究報道氧合器血栓發(fā)生率7.8%，靜脈插管血栓發(fā)生率1.0%，動脈插管血栓發(fā)生率1.2%［11］。B 超可以協(xié)助診斷，但需要B 超醫(yī)師對ECMO 病理生理有一定了解，另外可以通過開放管路不同部位的側(cè)孔觀察是否有血液流出來判斷插管是否堵塞；通過監(jiān)測膜肺前后及動脈插管側(cè)孔的壓力變化協(xié)助判斷血栓形成部位。

插管血栓導(dǎo)致ECMO 無法運(yùn)行是ECMO 的嚴(yán)重并發(fā)癥，對于低體重兒童，股部血管過細(xì)無法滿足流量需求，中心插管出血和感染風(fēng)險大，可供選擇的插管部位只有頸部血管，發(fā)生血栓時更換難度大，若病情允許可嘗試停機(jī)改為傳統(tǒng)治療。所幸該病例是中心插管，更換相對容易。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的管道血栓后建議更換整套系統(tǒng)，如果只更換局部必須密切關(guān)注肢體血栓和尿色變化，本例第一次選擇更換插管而不是整套系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)肢體出現(xiàn)瘀斑和尿色變深后沒有及時更換系統(tǒng)，是導(dǎo)致患兒肢體栓塞加重最終左手1～5 指截指造成殘疾，影響患兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的主要原因。

機(jī)體內(nèi)血栓的處理方法因栓塞部位和臨床癥狀而異。無癥狀的線性血栓一般選用低分子肝素治療6 周，有栓塞癥狀的需采用直接取栓、溶栓或較大劑量肝素［16－17］。纖溶酶原激活物溶栓出血風(fēng)險大［9］，本例為心臟手術(shù)后的小嬰兒ECMO 更不主張使用，因此本組采用普通肝素10 U／（kg·h）治療2 周后轉(zhuǎn)為低分子肝素繼續(xù)治療3 周，同時密切關(guān)注出血情況，監(jiān)測ACT 和APTT，盡管如此，患兒還是并發(fā)少量硬膜下出血。肝素抗凝溶栓降低了大出血的風(fēng)險，但溶栓效果略差，經(jīng)處理后遠(yuǎn)端肢體缺血改善，但左手1～5 指缺血壞死，可見，安全有效的溶栓策略有待臨床進(jìn)一步探索。

總之，動脈插管血栓形成是V－A ECMO 的嚴(yán)重并發(fā)癥，與患兒的死亡率和致殘率相關(guān)，及時更換系統(tǒng)和插管或許能減少體循環(huán)栓塞癥狀，安全有效的溶栓策略還有待于臨床經(jīng)驗(yàn)積累。