體外膜氧合治療兒童急性暴發(fā)性心肌炎的臨床觀察

胡 燕，王 春，王 靜，鄭貴浪，陳佩玲，孫躍玉，林曉源，劉曉冰，周成斌，郭予雄

急性暴發(fā)性心肌炎（acute fulminant myocarditis，AFM）是一種以急性血流動力學(xué)障礙為主要表現(xiàn)的心肌炎，臨床表現(xiàn)多樣，易迅速進(jìn)展為嚴(yán)重的心臟功能障礙及心律失常，導(dǎo)致心源性體克甚至猝死，病死率極高［1］。當(dāng)藥物不能逆轉(zhuǎn)患兒的臨床進(jìn)程時，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持被認(rèn)為是最有效的支持手段［2］。在歐美等醫(yī)療發(fā)達(dá)國家，ECMO 已成為救治AFM 可靠手段。在國內(nèi)兒童相關(guān)經(jīng)驗報道仍相當(dāng)有限。本研究通過回顧性分析2015 年7 月至2020 年2 月在本院兒童ICU 應(yīng)用ECMO 治療4 例AFM 患兒的臨床資料，探討ECMO 在救治兒童AFM 中的臨床療效和安全性，總結(jié)經(jīng)驗，指導(dǎo)臨床救治。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2015 年7 月至2020 年2 月本院PICU 出現(xiàn)惡性心律失常、藥物難治性休克、心搏驟停并接受ECMO 治療的AFM 患兒。ECMO 應(yīng)用指征［3］：①血管活性藥物評分＞40 仍出現(xiàn)低血壓（兒童＜60 mmHg，嬰兒＜50 mmHg）；②需要持續(xù)心肺復(fù)蘇的心搏驟停；③藥物治療無效的心肺衰竭；④無法控制的心律失常，包括室性心動過速和心室纖顫。血管活性藥物評分＝1×多巴胺量＋1×多巴酚丁胺量＋100×腎上腺素量＋100×去甲腎上腺素量＋100×異丙腎上腺素量＋15×米力農(nóng)量。ECMO 輔助下體外心肺復(fù)蘇（extracorporeal cardiopulmonary resuscitate，ECPR）指征［4］：心搏驟停病因可逆，經(jīng)積極常規(guī)ECPR，2 輪ECPR 藥物應(yīng)用未能恢復(fù)自主循環(huán)或恢復(fù)自主循環(huán)但血流動力學(xué)不穩(wěn)定需立即行ECMO循環(huán)支持。

1.2 臨床資料 患兒初期癥狀主要為發(fā)熱3 例，神經(jīng)系統(tǒng)（乏力、頭暈、抽搐）2 例，呼吸系統(tǒng)（咽痛）1例，消化道系統(tǒng)2 例（嘔吐、納差），皮疹1 例。4 例均出現(xiàn)心律失常，包括室性心動過速、室顫、房顫、三度房室傳導(dǎo)阻滯、陣發(fā)性房性心動過速、頻發(fā)多源性室性早搏伴房室分離；反復(fù)心搏驟停3 例，其中2 例為長時間ECPR（120 min 及144 min）；難治性休克1例。ECMO 治療前均使用大劑量正性肌力藥物。

資料收集包括臨床表現(xiàn)、心電圖、超聲心動圖、心肌生化標(biāo)志物、ECMO 的應(yīng)用、治療效果及預(yù)后。ECMO 相關(guān)并發(fā)癥：①機械：氧合器故障、氣栓、管道破裂、管道血栓形成、離心泵故障等；②機體：肢體、溶血、出血、感染、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等。ECMO 療效終點指標(biāo)為撤機成功率和生存出院率。出院后隨訪，包括心電圖、心臟彩超及相關(guān)心臟血清學(xué)指標(biāo)，兒童腦功能分類量表（pediatric cerebral performance category scale，PCPC）評分。

1.3 ECMO 方法 采用德國MAQUET 離心泵，根據(jù)患兒體重選擇相應(yīng)ECMO 套包（德國MAQUET 和美國Medtronic），20 kg 以下選擇兒童套包，20 kg 及以上使用成人套包。在ECMO 前安放心臟按壓板及準(zhǔn)備搶救藥品，插管前3 min 靜脈注射普通肝素鈉125 U／kg。全部患兒采用靜脈－動脈（veno－artery，V－A）ECMO，其中3 例為右頸內(nèi)動脈－右頸總靜脈入路，1 例為股動靜脈入路。2 例為ECPR，并在EC?MO 支持建立后，行亞低溫治療，維持中心溫度33～35℃。2 例ECMO 治療期間因合并急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）3 期行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT），采用動靜脈端均接入ECMO 離心泵前的并聯(lián)方法，靜脈端在前，動脈端在后。ECMO 流量初期為50～100 ml／（kg·min），根據(jù)靜脈血氧飽和度、血氣、乳酸等動態(tài)調(diào)節(jié)吸入氧濃度、流量。輔助過程中咪達(dá)唑侖、芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，并間斷靜脈泵入維庫溴銨維持肌松；有創(chuàng)機械通氣采用同步間歇指令性通氣模式，并實施保護(hù)性肺通氣。持續(xù)泵入普通肝素鈉5～30 U／（kg·h），以維持活化凝血時間160～180 s，活化部分凝血活酶時間60～80 s；正性肌力藥物在ECMO啟動后逐漸減量直至停用。每日通過心臟彩超、床旁血流動力監(jiān)測及胸片進(jìn)行心肺評估。左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＞40%且血流動力學(xué)穩(wěn)定，開始逐漸下調(diào)ECMO 輔助流量，同時給予小劑量正性肌力藥物（腎上腺素或多巴酚丁胺），增加肝素鈉劑量以適當(dāng)延長活化凝血時間（activated clotting time，ACT），當(dāng)ECMO 輔助流量減少至全流量的10%～20%時，嘗試終止ECMO，觀察約30 min，循環(huán)、呼吸穩(wěn)定則拔除插管，結(jié)扎頸部血管，修復(fù)股動靜脈。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（批準(zhǔn)文號粵醫(yī)科倫理2019338H（R2）號）。

2 結(jié)果

2.1 ECMO 治療前及相關(guān)資料 4 例患兒男1 例、女3 例，年齡1.8～9 歲，體質(zhì)量10.8～45 kg。起病至入ICU 時間2～4 d，住ICU 時間15～37 d，住院時間22～45 d。ECMO 治療前4 例心肌損傷標(biāo)志物、心衰標(biāo)志物均顯著升高，心臟彩超提示LVEF、短軸縮短率（shortening fraction，F(xiàn)S）均有降低，2 例存在嚴(yán)重酸中毒、高乳酸血癥，3 例存在不同程度肝功能損害。2 例ECRP 患兒ECMO 治療過程中雙側(cè)瞳孔對光反射持續(xù)存在。見表1。

2.2 ECMO 治療后的主要指標(biāo)ECMO 入 院 至ECMO 啟動時間0～19 h，其中病例3 為ECMO 轉(zhuǎn)運，其余3 例均為院內(nèi)啟動ECMO。ECMO 運行時間86～222 h。2 例ECMO 并聯(lián)CRRT 治療時間分別為305 h、498 h。并發(fā)癥主要為出血3 例；感染3例，分別為泌尿道感染、菌血癥、肺炎；多器官功能障礙2 例（心、肝、腎、呼吸）；急性腎損傷Ⅲ期2 例；溶血1 例。ECMO 治療后4 例患兒心功能及心肌生化標(biāo)志物、肝腎功能等指標(biāo)均較前有明顯改善。4 例均成功脫離ECMO 并存活出院，撤機成功率100%，生存出院率100%。隨訪時間2 月～4 年，4 例心功能全部正常，均無神經(jīng)后遺癥，PCPC 評分均為1級，正常。見表1、表2。

3 討論

AFM 的特征是突發(fā)性和嚴(yán)重性彌漫性心臟炎癥，通常會因心源性休克、室性心律不齊或多器官系統(tǒng)衰竭而導(dǎo)致死亡［5］，急性期死亡風(fēng)險極高，但若能在急性期存活，通常預(yù)后良好，較少遺留后遺癥，而傳統(tǒng)治療缺乏這個橋梁的過渡。ECMO 是一種高效的血流動力學(xué)支持方式，能同時支持心肺功能，為心肺衰竭患者提供穩(wěn)定的血液循環(huán)，讓心肺功能有足夠的時間恢復(fù)。對于常規(guī)治療失敗的心力衰竭AFM 患兒，應(yīng)及時啟動ECMO，如安全渡過急性期，則可提高治愈率［6］。文獻(xiàn)報道，經(jīng)ECMO 治療的兒童AFM 出院存活率為53.8%～83.3%［3，7］，療效遠(yuǎn)高于常規(guī)內(nèi)科治療。中國大陸地區(qū)兒童重癥監(jiān)護(hù)病房ECMO 應(yīng)用現(xiàn)狀的多中心調(diào)查表明［8］，在循環(huán)系統(tǒng)疾病中，AFM 存活率最高。本研究中4 例AFM 患兒入院后經(jīng)評估有ECMO 應(yīng)用指征，迅速啟動EC?MO，治療后均成功撤機并存活出院，隨訪其心功能全部正常，PCPC 評分均為1 級，生活質(zhì)量良好，與文獻(xiàn)報道相符。因此筆者認(rèn)為，ECMO 是降低兒童AFM 病死率的有效手段，能改善預(yù)后及生存質(zhì)量。

表1 AFM 患兒ECMO 治療前及治療相關(guān)臨床資料

表2 ECMO 治療前后各項主要指標(biāo)變化

值得一提的是，本研究中3 例ECMO 治療前出現(xiàn)心搏驟停實施心肺復(fù)蘇（cardiopulmonary resusci?tate，CPR），其中2 例為長時間ECPR。AFM 患者的心搏驟停，往往是在廣泛心肌損傷、血流動力學(xué)極度惡化和電生理嚴(yán)重紊亂基礎(chǔ)上發(fā)生的，常規(guī)CPR 很難恢復(fù)自主心律或自主有效循環(huán)，病死率極高，故常常被稱之為不可逆心搏驟停［9］。ECPR 可以維持重要器官的灌注，同時可以識別和治療心搏驟停的潛在可逆原因，提高常規(guī)CPR 無反應(yīng)的心搏驟停危重患兒的存活率，對搶救難治性心搏驟?；純壕哂兄匾獌r值［10－11］。文獻(xiàn)報道兒童ECPR 存活率54%［11］。對于院內(nèi)CPR 持續(xù)時間≥10 min 的兒童，ECPR 與提高出院存活率和良好的神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)［12］。ECMO 支持可延長CPR 持續(xù)時間，但延長CPR 可導(dǎo)致多器官功能衰竭，促成患者康復(fù)的因素包括高質(zhì)量的CPR 和積極的復(fù)蘇后治療，最重要的是及時的EC?MO 支持。從CPR 開始至ECMO 啟動的時間越長，預(yù)后越差［13］。建議對于AFM 患者，經(jīng)積極的內(nèi)科治療后，心源性休克無法糾正，特別是合并心搏驟停，應(yīng)及時啟動ECMO。本研究中2 例患兒ECPR 后瞳孔對光反射并未消失，預(yù)后良好，考慮其為院內(nèi)ICU 發(fā)生難治性心搏驟停，能及時有效建立ECMO 及實施高質(zhì)量CPR，并在ECMO 支持建立后給予亞低溫治療等綜合措施處理有關(guān)。2002 年的兩項里程碑式的研究表明，對心搏驟停患者進(jìn)行亞低溫治療可以降低死亡率并改善神經(jīng)功能［14］。而瞳孔對光反射消失是CPR 后預(yù)后不良的一個公認(rèn)指標(biāo)［15］。在難治性院外心搏驟停中，在ICU 入院時ECPR 患者瞳孔對光反射消失與第28 天的早期死亡相關(guān)。瞳孔對光反射是一種簡單易行的工具，可用于早期檢測接受ECPR 治療的難治性院外心搏驟?；颊叩牟涣碱A(yù)后［16］。

AFM 患兒起病初期主要為心臟外非特異性癥狀，易延誤心肌炎診斷，導(dǎo)致住院延遲，從而增加死亡率，ECMO 治療時間越長，預(yù)后越差。ECMO 治療時間＞14 d 是死亡預(yù)測因素之一［17］。盡早識別AFM，建立循環(huán)支持，維持終末器官功能，可顯著改善預(yù)后［5］，本研究與文獻(xiàn)報道一致。Lee 等［3］報道延遲啟動ECMO（入院后＞24 h）與不良結(jié)局相關(guān)，延遲啟動ECMO 的患者中死亡率高。強調(diào)了早期識別疾病的重要性，盡早啟動ECMO 是治療成功的關(guān)鍵。如患者合并心搏驟停，應(yīng)該予以更加積極的ECMO治療。本研究中ECMO 運行最長時間僅9.25 d，在LVEF＞40%且血流動力學(xué)穩(wěn)定時，及時撤離ECMO亦是減少并發(fā)癥及提高生存率的關(guān)鍵。Lorusso等［18］報道，AFM 患者心臟恢復(fù)時間平均為9.0 d。雖然機械循環(huán)輔助可持續(xù)數(shù)天到數(shù)周甚至幾個月不等，但是已有相當(dāng)?shù)难芯勘砻鱁CMO 可能對短期循環(huán)支持有效［17］。

ECMO 精細(xì)化管理對AFM 患兒成功治療至關(guān)重要，并發(fā)癥的防治是其中的重要部分。盡管ECMO 技術(shù)有所改進(jìn)，出血仍是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，它與死亡率的增加有關(guān)，是早期ECMO 終止的最常見原因。最常見的出血部位為ECMO 的插管部位，而腦出血最為嚴(yán)重，減少或避免出血有助于改善患者的預(yù)后［19－21］。一項針對514 名接受ECMO 輔助的兒童多中心前瞻性研究評估了ECMO 支持期間出血并發(fā)癥的風(fēng)險，報道其出血發(fā)生率為70.2%，包括16%的顱內(nèi)出血，并且與較高的日死亡率風(fēng)險獨立相關(guān)［22］。本研究中最常見的并發(fā)癥同樣是出血，發(fā)生率75%，與文獻(xiàn)報道相仿。然而，盡管出血對ECMO 患者有顯著的影響，但其危險因素、預(yù)防手段以及凝血和出血的最佳的管理方案仍不清楚。在ECMO 期間，止血和抗凝的管理是一個巨大的挑戰(zhàn)。出血并發(fā)癥頻繁發(fā)生，是影響治療效果和患者生存的重要因素，終止ECMO 支持是最成功的治療干預(yù)措施［21］。

AKI 作為多器官功能衰竭的一部分，顯著影響患兒的預(yù)后。文獻(xiàn)報道［19］，60%的ECMO 患者需要CRRT 治療AKI，CRRT 持續(xù)時間越長，死亡率也越高。AKI 和CRRT 是ECMO 患兒死亡率的獨立預(yù)測因素，避免繼發(fā)性器官損傷對提高生存率至關(guān)重要［11］。本研究中2 例患兒因AKI 3 期而聯(lián)合CRRT治療，CRRT 平均治療時間偏長（305 h 及498 h），增加了死亡風(fēng)險。

綜上，ECMO 是一種高效的血流動力學(xué)支持方式，是降低AFM 患兒病死率的有效手段。首先，建議懷疑AFM 的患兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)運至有經(jīng)驗的ECMO中心，ECMO 如應(yīng)用適當(dāng)和及時，能改善預(yù)后及生存質(zhì)量。其次多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作，積極防治并發(fā)癥是提高救治成功率的關(guān)鍵。鑒于本研究例數(shù)較少，僅為單中心小樣本回顧性研究，需要在今后的工作中擴大樣本量進(jìn)一步驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。