托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇患者的療效及對(duì)睡眠質(zhì)量的影響

梁艷，劉肖，邱敬錦，鄧?yán)?/p>

（廣東省信宜市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)，廣東宜信 525300）

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見的慢性腦功能障礙性疾病，會(huì)持續(xù)性反復(fù)損害大腦功能， 患者常會(huì)出現(xiàn)昏厥、抽搐、痙攣等臨床癥狀，具有重復(fù)性、發(fā)作性、短暫性、刻板性特征。 相關(guān)統(tǒng)計(jì)研究表明，癲癇患者中超過30%的患者存在睡眠障礙情況[1]。因此，在對(duì)該病患者進(jìn)行治療時(shí)也需要注意改善患者的睡眠障礙。 目前，臨床治療癲癇仍以控制患者癲癇發(fā)作為目標(biāo)，對(duì)于病因不明的癲癇患者多是給予藥物治療，丙戊酸鈉是治療該病的常用藥物，其作為一種廣譜傳統(tǒng)抗癲癇藥，可控制疾病反復(fù)發(fā)作[2]。但為了獲得更為理想的效果，臨床多建議選擇聯(lián)合用藥方案。托吡酯作為一種新型抗癲癇藥物，有研究報(bào)道[3]，該藥物在聯(lián)合丙戊酸鈉時(shí)療效可靠。為此，該研究將該院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月—2020年7月收治的82 例癲癇患者作為對(duì)象， 對(duì)托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉的臨床治療價(jià)值展開分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院神經(jīng)內(nèi)科收治的82 例癲癇患者， 依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組41 例與研究組41 例。對(duì)照組中男性患者25 例、女性患者16 例；年齡25～60 歲，平均（37.25±2.15）歲；病程1～12年，平均（5.01±1.02）年；發(fā)作類型：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作13 例、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作15 例、小發(fā)作8 例、其他5 例。 研究組中男性患者24 例、女性患者17 例；年齡26～61 歲，平均（38.01±2.17）歲；病程1～10年，平均（5.15±0.96）年；發(fā)作類型：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作14 例、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作13 例、小發(fā)作10 例、其他4 例。兩組患者年齡、病程、發(fā)作類型等一般資料比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究已通過院內(nèi)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者均對(duì)該研究?jī)?nèi)容知情。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均符合《神經(jīng)病學(xué)：癲癇和發(fā)作性疾病》[4]中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18 歲；（3）同意參與研究；（4）配合治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)該研究所用藥物存在過敏史；（2）處于妊娠期及哺乳期婦女；（3）合并其他精神疾病；（4）中途退出研究者。

1.3 方法

對(duì)照組采用丙戊酸鈉 （湖南省湘中制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020873，規(guī)格：0.1 g/片）治療，首次使用劑量維持在0.2 g/次，1 次/d，治療2周后根據(jù)患者病情變化及耐受情況增加至每天0.4～0.6 mg，2 次/d。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合托吡酯（西安楊森制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555， 規(guī)格：25 mg）治療，50 mg/次，2 次/d。

兩組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）療效：具體判定標(biāo)準(zhǔn)如下：治療后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少＞80%，臨床癥狀基本消失為顯效；治療后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥60%但≤80%，臨床癥狀明顯改善為有效；治療后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少＜60%或者增加， 臨床癥狀改善不明顯或加重為無效。治療總有效率=（總例數(shù)－無效例數(shù)）/總例數(shù)×100.0%。

（2）睡眠質(zhì)量：根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（pittsburgh sleep quality index，PSQI） 評(píng)價(jià)患者治療前后的睡眠質(zhì)量，該量表包含睡眠效率、入睡時(shí)間及睡眠時(shí)間等7 個(gè)項(xiàng)目，滿分21分，得分超過7分說明有明顯的睡眠障礙情況，得分越高說明睡眠質(zhì)量越不理想。

（3）癥狀改善情況：記錄患者癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作控制時(shí)間和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間。

（4）記錄治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效組間對(duì)比

兩組治療總有效率比較， 研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]

2.2 睡眠質(zhì)量組間對(duì)比

治療前，兩組PSQI 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組PSQI 評(píng)分低于治療前，且研究組PSQI 評(píng)分低于對(duì)照組， 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后睡眠質(zhì)量比較[（±s），分]

表2 兩組治療前后睡眠質(zhì)量比較[（±s），分]

研究組（n=41）對(duì)照組（n=41）t 值P 值組別10.12±3.1010.25±3.040.5820.125治療前6.05±1.367.49±2.344.1150.000治療后6.2315.4730.0000.000 t 值 P 值

2.3 癥狀改善情況組間對(duì)比

研究組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作控制時(shí)間及意識(shí)恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組癥狀改善情況比較（±s，min）

表3 兩組癥狀改善情況比較（±s，min）

研究組（n=41）對(duì)照組（n=41）t 值P 值組別6.02±1.028.22±1.399.2250.000癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間20.16±2.6927.41±3.8412.0210.00010.26±1.9216.29±2.1610.5270.000發(fā)作控制時(shí)間 意識(shí)恢復(fù)時(shí)間

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組治療期間發(fā)生1 例體重增加、1 例便秘、1例口干，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%（3/41）；對(duì)照組治療期間發(fā)生1 例便秘、1 例口干， 不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%（2/41）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.213，P=0.644）。

3 討論

癲癇主要以腦神經(jīng)元放電異常引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征， 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中其發(fā)病率僅次于腦卒中，患者通常會(huì)突然間發(fā)作，主要表現(xiàn)為痙攣、抽搐、昏厥等癥狀， 嚴(yán)重影響到患者的日常生活及身心健康。 由于癲癇患者病情長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，發(fā)病時(shí)難以控制，患者身心也會(huì)受到影響，造成睡眠質(zhì)量下降。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[5]，癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，而睡眠障礙又會(huì)影響疾病恢復(fù)，形成惡性循環(huán)。因此，在治療癲癇患者時(shí)不僅需要關(guān)注到疾病本身，也需要注意對(duì)其睡眠質(zhì)量的改善。

近年來，如何選擇合適的治療方案以改善癲癇患者的病情和預(yù)后仍然是現(xiàn)階段臨床急需解決的難題之一。 丙戊酸鈉作為一類廣譜性抗癲癇藥物，在癲癇治療中應(yīng)用廣泛，具有成分低、效果穩(wěn)定等特點(diǎn)，該藥物主要是通過調(diào)節(jié)谷氨酸脫羧酶活性，促使大腦合成γ-氨基丁酸， 并防止琥珀酸全脫氫酶分解掉γ-氨基丁酸，以此來穩(wěn)定細(xì)胞膜[6]。神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)大腦注意力、記憶力等方面具有一定作用，γ-氨基丁酸作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠阻礙神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，而患者采用丙戊酸鈉治療后可提升大腦γ-氨基丁酸含量，與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸達(dá)到平衡狀態(tài)， 繼而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜神經(jīng)作用，以此達(dá)到治療目的。但羅國(guó)君等[7]的研究表示，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉存在一定局限性，可能會(huì)引起相關(guān)性高血氨腦病，腦保護(hù)作用不理想。 該研究在丙戊酸鈉治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托吡酯， 結(jié)果顯示，研究組總有效率95.21%顯著高于對(duì)照組的75.61%，治療后PSQI 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），提示該方案可獲得比較理想的治療效果，并且能夠更有效改善患者的睡眠質(zhì)量。 究其原因?yàn)?，托吡酯屬于吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，具有多重抗癲癇機(jī)制，可通過阻隔神經(jīng)元去極化繼發(fā)持續(xù)性反復(fù)放電，防止L 型電壓門控通路電流產(chǎn)生，以此來減少癲癇反復(fù)發(fā)作，改善睡眠狀態(tài)。 有研究證實(shí)，癲癇患者采用托吡酯治療能夠進(jìn)一步改善臨床癥狀[8]。該次研究結(jié)果顯示，研究組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作控制時(shí)間及意識(shí)恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），與上述研究結(jié)果基本符合。 這說明該方案有助于控制患者病情，患者在發(fā)病后也能夠快速恢復(fù)正常意識(shí)，減少不良危害。分析其原因主要在于托吡酯可增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸表達(dá)， 調(diào)節(jié)氯離子內(nèi)流力，促進(jìn)腎上腺素結(jié)合，促使神經(jīng)遞質(zhì)正常分泌，通過聯(lián)合丙戊酸鈉可減少自由基對(duì)患者中樞神經(jīng)元的損傷，幫助患者在發(fā)作期時(shí)能夠有效控制神經(jīng)元異常放電，并獲得腦保護(hù)的作用，降低發(fā)作頻率，減少對(duì)其認(rèn)知功能的損害，進(jìn)一步改善臨床癥狀。梁軍利等[9]的研究表明，托吡酯在口服2 h 后血藥濃度可達(dá)到峰值，能夠被快速吸收，其半衰期長(zhǎng)且藥效持久，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 該次研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明該治療方案安全性較高，患者可耐受。分析其原因?yàn)?，托吡酯口服后可被人體快速吸收， 且在2～4 h 達(dá)到峰值，并從尿液中排出代謝物，不會(huì)過多影響到肝臟、腎臟，故安全可靠。 托吡酯還能夠調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，具有改善免疫功能的作用，有助于增強(qiáng)機(jī)體抵御外源微生物入侵的效果，但該研究由于醫(yī)院設(shè)施限制，加上臨床因素的多變性，關(guān)于托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患者免疫功能的改善效果還需要在后續(xù)工作中進(jìn)一步進(jìn)行論證。

綜上所述，癲癇患者采用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的效果顯著，能夠改善睡眠質(zhì)量，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。