奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱治療晚期胃癌的臨床研究

呂利成

（陽泉市腫瘤防治研究所腫瘤內(nèi)科，山西陽泉 045000）

胃癌源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)[1-2]，我國胃癌患病率在腫瘤發(fā)病率中排名第5，死亡率排名第3，目前，胃癌的患病率還在逐年上升，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。胃癌早期治療多采用手術(shù)切除病灶進(jìn)行治療，但早期胃癌癥狀不明顯，不易被察覺，診斷率較低，大部分患者確診時(shí)處于胃癌晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。 臨床針對(duì)晚期胃癌患者，主要采用化療進(jìn)行治療[3]。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 卡培他濱可抑制癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤效果。 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療，即XELOX 方案，是臨床常用的化療方案，因其不良反應(yīng)較少，受到患者及醫(yī)生的親睞， 但該方案化療效果已進(jìn)入瓶頸，如何提高化療效果是現(xiàn)今臨床需解決的首要問題。阿帕替尼是VEGFR-2 的受體拮抗劑， 可阻止血管生成，抑制腫瘤生長[4]。有研究顯示[5]，阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌患者，可提高化療療效?；诖?，該研究選取該院收治的晚期胃癌患者106 例，分析奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取該院晚期胃癌患者106 例，隨機(jī)分為A 組（n=53）和B 組（n=53）。 A 組：男31 例，女22 例；年齡50～70 歲，平均年齡（60.27±3.54）歲；病程1～5年，平均病程（3.11±0.87）年；病理類型：鱗癌10 例，腺癌43 例。 B 組：男29 例，女24 例；年齡52～73 歲，平均年齡（60.74±3.71） 歲； 病程1.5～6年， 平均病程（3.53±1.02）年；病理類型：鱗癌8 例，腺癌45 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡檢查和胃組織病理學(xué)活檢、血清腫瘤標(biāo)志物檢查、X 線鋇餐、超聲胃鏡、CT 等檢查確診為胃癌；②認(rèn)知功能正常；③符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；④預(yù)計(jì)生存期超過6 個(gè)月。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸系統(tǒng)疾病；②合并心力衰竭；③合并肝、腎等臟器病變；④合并精神疾??；⑤合并其他惡性腫瘤；⑥合并免疫功能障礙；⑦合并血液系統(tǒng)疾?。虎嚅L期使用糖皮質(zhì)激素類藥物；⑨對(duì)試驗(yàn)藥物過敏；⑩失訪。

1.3 方法

1.3.1 B組

采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療。 第1 d：奧沙利鉑注射液 （山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20213541）85 mg/m2和5%葡萄糖注射液500 mL，持續(xù)靜滴2 h；卡培他濱（連云港貴科藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133364）口服，825 mg/m2，2 次/d，連續(xù)治療14 d，休息7 d，21 d 為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。

1.3.2 A 組

在B 組基礎(chǔ)上加用阿帕替尼 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103）治療，餐后30 min口服，500 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療14 d，停7 d，21 d為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組療效。 完全緩解：病灶完全消失，并連續(xù)超過1 個(gè)月未出現(xiàn)新病灶；部分緩解：病灶體積縮小超過50%，連續(xù)超過1 個(gè)月未出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定：病灶體積縮小25%～50%；疾病進(jìn)展：病灶體積增加，甚至出現(xiàn)新病灶。 總有效率=（完全緩+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

（2） 比較兩組癌胚抗原 （carcinoembryonic anti gen，CEA）、糖類抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）、 糖類抗原125 （carbohydrate antigen 125，CA125）水平變化。

（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括血小板減少、腹瀉、肝功能損傷、惡心嘔吐。

（4）比較兩組預(yù)后情況包括無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

A 組的總有效率為94.34%， 高于B 組的71.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 療效[n(%)]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療前， 兩組的CEA、CA242、CA125 水平對(duì)比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療后，A 組的CEA、CA242、CA125 水平均低于B 組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 腫瘤標(biāo)志物（±s）

表2 腫瘤標(biāo)志物（±s）

治療前治療后時(shí)間A 組（n=53）B 組（n=53）t 值P 值A(chǔ) 組（n=53）B 組（n=53）t 值P 值組別34.52±5.1434.49±5.260.0300.97611.84±1.2514.73±1.1712.2890.000 CEA（μg/L）87.55±10.0787.38±10.160.0870.93132.03±3.2553.07±5.9722.5340.000202.11±7.85202.35±8.040.1560.87750.54±3.6280.47±4.6936.7780.000 CA242（mg/L） CA125（U/mL）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

2.4 預(yù)后情況

A 組的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均較B 組長，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 預(yù)后情況[（±s），月]

表4 預(yù)后情況[（±s），月]

A 組（n=53）B 組（n=53）t 值P 值組別15.54±4.8712.44±4.123.5380.00130.17±4.3624.28±4.396.9300.000無進(jìn)展生存時(shí)間 總生存時(shí)間

3 討論

胃癌是腫瘤內(nèi)科常見的惡性腫瘤，該病的發(fā)生與遺傳、生活環(huán)境、生活習(xí)慣等多方面因素有關(guān)，且致死率極高[7]。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌高發(fā)人群在40～70 歲，男性發(fā)病率較高，約是女性發(fā)病率的2 倍。 手術(shù)治療是早期胃癌的主要治療手段，術(shù)后5年生存率可達(dá)到90.9%～100%，但大部分患者胃癌早期無癥狀，少數(shù)患者僅有飽脹不適、消化不良等輕微不適感，不被重視，導(dǎo)致最終錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)間[8]。 晚期胃癌主要癥狀為上腹痛、嘔血、黑便、還可能出現(xiàn)腹部腫塊、鎖骨上淋巴結(jié)腫大、腹水等，威脅患者的生命安全[9-10]。 因此探討最佳的治療方案，是改善療效的關(guān)鍵，對(duì)患者的生存質(zhì)量有積極意義。

奧沙利鉑是鉑類抗癌藥物， 能夠阻斷DNA 的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，還具有靶向性，多用于胃、食管等部位癌癥治療，抗癌效果顯著。 卡培他濱是抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯藥物，能夠轉(zhuǎn)變?nèi)梭w內(nèi)5-氟尿嘧啶，干預(yù)蛋白質(zhì)、RNA 合成，抑制細(xì)胞分裂，且對(duì)正常組織損傷較輕，可選擇性滅殺癌細(xì)胞。 阿帕替尼是全球首個(gè)有效治療胃癌的抗血管生成靶向藥物，能夠有效遏制腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。 該研究針對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱治療，結(jié)果顯示，A 組的總有效率為94.34%，高于B 組的71.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱治療，可提高療效。

CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物， 在惡性腫瘤的鑒別診斷、 療效等方面作用極大， 癌癥時(shí)期越晚，CEA水平越高。 CA242 是一種唾液酸化的糖類抗原，被用于消化道惡性腫瘤的診斷， 具有高靈敏度性和特異性。 CA125 是常用的腫瘤標(biāo)志物，其水平升高和癌癥有關(guān)。 研究結(jié)果顯示， 治療后，A 組的CEA、CA242、CA125 水平均較B 組低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 提示奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱治療可降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤進(jìn)展。 奧沙利鉑具有顯著的體外細(xì)胞毒性、體內(nèi)抗腫瘤活性，能夠殺死增生活躍的細(xì)胞。 胸腺磷酸化酶 （thymidine phosphorylase，TP）是腫瘤生長因子，在胃癌中酶的活性更高。 卡培他濱是口服抗腫瘤藥物，可在內(nèi)羧酸酯酶和胞苷脫氨酶作用下，催化TP，使其在腫瘤組織中被轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，生物利用度較高，抗腫瘤因子作用強(qiáng)。 阿帕替尼主要成分是甲磺酸阿帕替尼，可選擇性與腺苷三磷酸結(jié)合， 阻斷惡性腫瘤供血血管受體，抑制腫瘤血管生長，阻斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，致使腫瘤細(xì)胞壞死，降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制疾病發(fā)展[12]。 該研究結(jié)果顯示，A 組的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間較B組長，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱治療可延長患者生存時(shí)間。分析原因在于，阿帕替尼在進(jìn)入機(jī)體后，能夠和血管內(nèi)皮生長因子中的酪氨酸腺苷三磷酸位點(diǎn)進(jìn)行競爭性結(jié)合，抑制胞內(nèi)酪氨酸活性的發(fā)揮，阻斷血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制新生腫瘤血管生成，從而延長患者生存時(shí)間[13-14]。 該研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明三者聯(lián)合應(yīng)用方案具有安全性。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼和卡培他濱聯(lián)合治療晚期胃癌患者，可提高療效，降低血清腫瘤因子水平，延長患者生存時(shí)間，具有安全性。