青年結(jié)直腸黏液腺癌預(yù)后列線圖的建立與驗(yàn)證

張育建，楊棟，胡浩，李永浩，翟林柱，李佳殷

據(jù)報(bào)道[1]，2018年新增癌癥1 810多萬例，因癌癥死亡960萬例，其中，結(jié)直腸癌新增人數(shù)及死亡人數(shù)各占1/10，其發(fā)病率和病死率分別排所有癌種的第三和第二。近年來，中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率略有下降，但仍然是第五大常見的腫瘤[2]。雖然青年人的結(jié)直腸癌發(fā)病率低于老年人，但是隨著生活方式的改變，其發(fā)病率一直呈上升的趨勢(shì)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，青年結(jié)直腸癌具有獨(dú)特的臨床特征和預(yù)后，然而其研究對(duì)象包括所有組織學(xué)類型的患者。黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma，MAC)是結(jié)直腸癌一種罕見且特殊的組織學(xué)亞型，其臨床特征不同于非MAC，總體生存率較非MAC低[5]。有研究證實(shí)，青年發(fā)生結(jié)直腸MAC的風(fēng)險(xiǎn)較老年高，而且MAC是青年結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。目前，關(guān)于青年結(jié)直腸MAC研究較少，其臨床特征和預(yù)后因素尚不清楚，亟待大樣本的研究以加強(qiáng)醫(yī)師對(duì)它的認(rèn)識(shí)并更好地指導(dǎo)臨床工作。

迄今為止，國內(nèi)外未統(tǒng)一規(guī)定青年患者的年齡，本研究擬通過美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所腫瘤數(shù)據(jù)庫即“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫”(surveillance，epidemiology，and end results，SEER)收集≤40歲青年結(jié)直腸MAC患者的病例資料，并將其隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組，利用建模組構(gòu)建預(yù)后列線圖，并使用驗(yàn)證組對(duì)此列線圖進(jìn)行驗(yàn)證，以建立一個(gè)有效的評(píng)價(jià)體系，從而預(yù)測(cè)青年結(jié)直腸MAC的特異生存率，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究患者相關(guān)信息來源于SEER數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov/)，包括患者的性別、年齡、婚姻狀況、組織學(xué)類型、腫瘤分期、分化程度、腫瘤大小、手術(shù)、放療、化療、生存時(shí)間、死亡原因等信息。它是北美最具代表性的大型腫瘤數(shù)據(jù)庫之一，記錄了美國部分州縣40年來腫瘤患者的發(fā)病及結(jié)局資料，覆蓋了大約28%的美國人口，并且具有較高的準(zhǔn)確性，為預(yù)后分析等提供了可靠的數(shù)據(jù)支持[9]。

1.2 研究對(duì)象 通過SEER*Stat(version8.3.6)軟件收集病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷年齡18～40歲；(2)確診年份2004—2015年；(3)原發(fā)部位為結(jié)直腸(不包括闌尾)；(4)病理檢查確診為MAC(ICD-O-3惡性腫瘤形態(tài)學(xué)編碼：8480、8481)；(5)患者死因?yàn)榻Y(jié)直腸MAC。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)2種或2種以上惡性腫瘤；(2)原位癌；(3)生存時(shí)間未知及隨訪1個(gè)月內(nèi)死亡的病例。本研究共收集結(jié)直腸MAC 936例，分為建模組(n=656)和驗(yàn)證組(n=280),2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者的臨床病理學(xué)特征比較 [例(%)]

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Excel 2016軟件整理資料，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過X-tile軟件確定年齡的最佳截?cái)嘀担焕肦軟件(3.6.2)的“caret包”將所有患者進(jìn)行簡單隨機(jī)抽樣，以7∶3的比例將患者分為建模組和驗(yàn)證組；通過易侕統(tǒng)計(jì)軟件(Empowerstats)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，基于建模組人群的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素COX比例回歸分析，篩選影響青年結(jié)直腸MAC患者預(yù)后的因素，然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析，最終得到影響青年結(jié)直腸MAC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；通過R軟件“survival包”建立列線圖模型，計(jì)算其C-index，同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線圖評(píng)估模型的準(zhǔn)確度，并采用Bootstrap法(自抽樣次數(shù)=500次)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料和臨床病理學(xué)特征 X-tile軟件分析顯示，年齡分組的最佳截?cái)嘀禐?2歲。由于T1期、高分化、未分化組患者例數(shù)較少，故將T1和T2期、高分化和中分化、低分化和未分化組分別進(jìn)行合并。建模組和驗(yàn)證組患者的一般資料臨床病理特征見表1。2組患者的性別、年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤部位、分化程度、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術(shù)、化療、放療的分布情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組生存分析比較 建模組患者生存時(shí)間為1～155個(gè)月，中位生存時(shí)間為41個(gè)月，1、3、5年特異生存率為90.97%、71.97%、65.66%。驗(yàn)證組患者生存時(shí)間為2～155個(gè)月，中位生存時(shí)間為36個(gè)月，1、3、5年特異生存率為91.26%、69.47%、59.77%。2組特異生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 將建模組的656例患者進(jìn)行COX比例回歸分析，將單因素中P<0.05的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素包括：婚姻狀態(tài)、分化程度、T分期、N分期、M分期、手術(shù)情況(P均<0.05)。未婚患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高；分化程度越低，T、N、M分期越高，患者預(yù)后越差；手術(shù)可明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，見表2。

表2 單因素和多因素COX比例回歸分析結(jié)果

2.4 列線圖模型的建立與驗(yàn)證 將建模組多因素分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型，并建立列線圖(圖1)。利用Bootstrap法對(duì)列線圖進(jìn)行驗(yàn)證，內(nèi)部驗(yàn)證C-index為0.813(95%CI0.788～0.838)，外部>驗(yàn)證 C-index為0.779(95%CI0.740～0.818)，說明該模型預(yù)測(cè)效能較好。同時(shí)，建模組和驗(yàn)證組1年、3年、5年特異生存率的校準(zhǔn)曲線圖見圖2、圖3，提示以該模型預(yù)測(cè)的特異生存率與實(shí)際的特異生存率有較好的一致性。

圖1 青年結(jié)直腸MAC患者特異生存率的列線圖

圖2 建模組1、3、5年特異生存率的校準(zhǔn)曲線圖

圖3 驗(yàn)證組1、3、5年特異生存率的校準(zhǔn)曲線圖

3 討 論

盡管青年人比高齡者更容易發(fā)生結(jié)直腸MAC，但由于結(jié)直腸MAC相對(duì)罕見，青年結(jié)直腸MAC患者的診斷率仍然較低，其相關(guān)研究的數(shù)量也有限。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)CEA水平及輔助化療的周期是青年結(jié)直腸MAC和印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wang等[11]建立了一個(gè)預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)青年結(jié)直腸MAC和印戒細(xì)胞癌的總體生存率。但是2個(gè)研究的樣本量均僅有90例，為小樣本、單中心的研究。另外，其研究對(duì)象不僅包括黏液腺癌還包括印戒細(xì)胞癌，印戒細(xì)胞癌和MAC是2種不同的組織學(xué)類型，它們的預(yù)后存在差異。以上均使其研究結(jié)果缺乏說服力。本研究通過SEER數(shù)據(jù)庫分析青年結(jié)直腸MAC的臨床特征及預(yù)后，是目前樣本量最大的青年結(jié)直腸MAC的人群研究，其結(jié)果具有一定的臨床參考價(jià)值。

本研究首次通過SEER數(shù)據(jù)庫建立預(yù)后列線圖，預(yù)測(cè)青年結(jié)直腸MAC的1年、3年、5年特異生存率，并隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組評(píng)估此預(yù)后列線圖的預(yù)測(cè)效能。通過單因素及多因素分析，婚姻狀態(tài)、分化程度、T分期、N分期、M分期、手術(shù)為青年結(jié)直腸MAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究中，婚姻狀態(tài)均是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要因素[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，青年結(jié)直腸MAC中未婚患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較已婚患者增加了58.7%(HR=1.587,95%CI1.199～2.099)，這可能與心理因素、內(nèi)分泌因素等相關(guān)，家人的照顧與鼓勵(lì)會(huì)起到一定的作用。

近年來，臨床病理學(xué)特征是腫瘤治療和預(yù)后評(píng)估的重要因素，如腫瘤分化程度、T分期、N分期及M 分期等。對(duì)于分化程度，低/未分化的結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率較大，侵襲性也隨之升高[14]。因此，分化程度會(huì)影響預(yù)后。本研究通過單因素及多因素COX回歸分析，證明T分期、N分期及M 分期越高，預(yù)后越差。T4期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為T1/T2期患者的2.154倍(HR=2.154，95%CI1.077～4.307)；N1期和N2期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為N0期患者的1.719倍、2.745倍(HR=1.719,95%CI1.141～2.589;HR=2.745, 95%CI1.815～4.152)；M1期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為M0期患者的4.286倍(HR=4.286,95%CI3.150～5.832)。此外，Li 等[15]對(duì)結(jié)直腸MAC全部患者(包括青年和非青年)進(jìn)行預(yù)后研究，發(fā)現(xiàn)T分期、N分期、M分期也是獨(dú)立預(yù)后因素。這說明T、N、M分期對(duì)結(jié)直腸MAC患者的預(yù)后評(píng)估具有十分重要的意義。由此可見，早期診斷、早期治療能在一定程度上改善患者的預(yù)后。

目前，沒有指南專門指導(dǎo)結(jié)直腸MAC的治療，也無針對(duì)青年結(jié)直腸MAC的治療。本研究中，接受手術(shù)的患者預(yù)后好于未接受手術(shù)的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低79.2%(HR=0.208，95%CI0.112～0.384)。一方面，手術(shù)是實(shí)體瘤最有效的治療方法之一，隨著手術(shù)的廣泛開展，結(jié)直腸癌的治療效果越來越好，甚至一部分局部病灶具有潛在切除可能性的晚期大腸癌患者生存時(shí)間延長[16-17]。另一方面，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫的描述，患者不接受手術(shù)的原因是禁忌證或不推薦，這表明這些患者通常有不可切除的晚期癌癥或更糟糕的身體狀況，從而導(dǎo)致這些患者預(yù)后不良。因此，手術(shù)可以給青年結(jié)直腸MAC患者帶來生存益處，應(yīng)該推薦給所有有機(jī)會(huì)進(jìn)行手術(shù)的患者，而不可切除的晚期患者的治療策略仍需進(jìn)一步探索。對(duì)于化療，既往研究表明結(jié)直腸MAC對(duì)氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑等藥物的反應(yīng)較弱[18]。本研究中化療沒有顯著影響青年結(jié)直腸MAC患者的預(yù)后，證明了上述結(jié)果。對(duì)于放療，有研究表明術(shù)后放療應(yīng)常規(guī)用于Ⅱ期直腸MAC患者[19]；新輔助放化療也被用于部分直腸MAC患者[20]。本研究單因素及多因素分析均未發(fā)現(xiàn)其是預(yù)后因子，可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象除了直腸癌患者，還包括結(jié)腸癌患者，這些患者的存在會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

AJCC TNM分期系統(tǒng)是接受度較高的腫瘤預(yù)后評(píng)估體系，但是它并不全面，缺少一些重要的影響因素如患者的一般信息、治療方法等。按照此系統(tǒng)，處于同一TNM分期的患者具有相似的預(yù)后，這顯然不能很好地區(qū)分患者預(yù)后的異質(zhì)性。列線圖可以彌補(bǔ)這些缺陷，它集成了各種預(yù)測(cè)因子，而且可以計(jì)算患者的生存幾率，具有較高的準(zhǔn)確性和實(shí)用性[21-22]。本研究將獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入列線圖，最終構(gòu)建的列線圖既包括病理學(xué)特征，還包括社會(huì)人口學(xué)特征和治療方法。此外，建模組和驗(yàn)證組的C-index指數(shù)分別達(dá)到0.813和0.779，可信度較高；校準(zhǔn)曲線顯示1年、3年、5年的預(yù)測(cè)生存率與實(shí)際生存率具有良好的一致性。因此，此列線圖具有較高的預(yù)測(cè)效能。

雖然本研究為青年結(jié)直腸MAC患者建立了一個(gè)有效的預(yù)后列線圖，但仍然存在一些缺陷。首先，本研究使用的是SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性數(shù)據(jù)，得到的結(jié)果需要更多的前瞻性試驗(yàn)證實(shí)；其次，SEER數(shù)據(jù)庫未納入一些可能影響生存的因素，如吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、環(huán)境、遺傳等復(fù)雜的因素及靶向治療、免疫治療等，這些因素可能會(huì)改善預(yù)測(cè)效果；最后，本研究的研究對(duì)象來自美國癌癥協(xié)會(huì)的SEER數(shù)據(jù)庫，由于生活方式及人種等方面的差異，研究結(jié)果不一定適合中國患者，收集國內(nèi)人群的資料并進(jìn)行分析是下一步的研究方向。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張育建：選題，提取數(shù)據(jù)，撰寫論文；楊棟、胡浩：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，協(xié)助撰寫論文；李永浩、翟林柱、李佳殷：審核論文，提出修改意見