《應(yīng)用GRADE方法結(jié)合檢驗試驗準(zhǔn)確性結(jié)果和患者重要結(jié)局制定推薦意見》文獻(xiàn)解讀

王 瑞 張 媛 武睿婕 陳佳齊 王 澤 李雨菲 呂 明, 張崇凡

1 主要內(nèi)容介紹

在GRADE方法學(xué)體系中，檢驗試驗(診斷、篩查和病程監(jiān)測)準(zhǔn)確性結(jié)果是替代指標(biāo)。制定有關(guān)檢驗試驗的推薦意見時，需要考慮從3個方面進(jìn)行評估：①敏感度和特異度，②基于檢驗試驗結(jié)果選擇的干預(yù)措施，③干預(yù)措施對患者重要結(jié)局的影響。理想情況下，應(yīng)納入直接評估檢驗試驗對患者重要結(jié)局影響的研究進(jìn)行證據(jù)綜合，但此類研究并不多見，因此，需要借助具有間接性的關(guān)聯(lián)證據(jù)，即可以間接說明基于檢驗試驗結(jié)果選擇的干預(yù)措施對患者重要結(jié)局影響的證據(jù)。GRADE工作組提出，可將檢驗準(zhǔn)確性證據(jù)和關(guān)聯(lián)證據(jù)作為兩個獨立的證據(jù)體進(jìn)行合并，對總體證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，并同時提供了3種方法(系統(tǒng)評價、情境描述和現(xiàn)有證據(jù)綜合)，指導(dǎo)指南制定人員結(jié)合患者重要結(jié)局制定有關(guān)檢驗試驗的推薦意見。

2 要點解讀

2.1 關(guān)聯(lián)證據(jù) 一般會使用檢驗試驗準(zhǔn)確性研究中的特異度和敏感度來判斷檢驗試驗的影響，但若基于特異度和敏感度評估檢驗試驗對患者重要結(jié)局的影響，則需要借助假設(shè)和建模來闡述檢驗試驗對假陰性和真陽性患者的利弊。假陰性患者會出現(xiàn)并發(fā)癥或受疾病自然進(jìn)展的影響，可使用預(yù)后研究或治療試驗中的對照組作為關(guān)聯(lián)證據(jù)，評估檢驗試驗對假陰性患者重要結(jié)局的影響。對于真陽性患者，可使用RCT或其他評價治療措施影響的研究作為關(guān)聯(lián)證據(jù)，結(jié)合檢驗試驗真陽性結(jié)果的預(yù)期絕對效應(yīng)值評估檢驗試驗對患者重要結(jié)局的影響。

2.2 關(guān)聯(lián)證據(jù)的類型 研究證據(jù)不足，需要臨床專家根據(jù)經(jīng)驗提供估計值時,應(yīng)使用決策分析模型，建立決策樹，基于結(jié)局發(fā)生的可能性進(jìn)行預(yù)測，構(gòu)建檢驗準(zhǔn)確性、干預(yù)措施選擇和健康結(jié)局之間的關(guān)系。

2.2.1 系統(tǒng)評價 系統(tǒng)評價是有關(guān)干預(yù)利弊和自然病程的最佳關(guān)聯(lián)證據(jù)。比如，WHO宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)2/3級的篩查和治療指南中[1]，對HPV檢測和VIA檢查2種篩查手段,基于篩查結(jié)果選擇的干預(yù)措施進(jìn)行了對比(表1)。評估冷凍療法的影響時,使用了一項基于觀察性研究的系統(tǒng)評價作為關(guān)聯(lián)證據(jù)，其系統(tǒng)評價結(jié)果顯示冷凍治療可使相對危險度降低61%[2]。

表1 基于HPV和VIA篩查結(jié)果的干預(yù)措施的結(jié)局比較

2.2.2 情境描述 基于文獻(xiàn)綜述和專家經(jīng)驗對基線風(fēng)險和可能的結(jié)局進(jìn)行描述。比如，確定是否應(yīng)推薦使用皮膚點刺試驗診斷牛奶過敏時[4,5]，為了理解皮膚點刺試驗在高驗前概率人群中的假陰性結(jié)果預(yù)期絕對效應(yīng)值(264/1 000例)產(chǎn)生的影響，指南工作組在綜合文獻(xiàn)結(jié)果和專家經(jīng)驗后，做出了情境描述(表2)：疑似牛奶過敏的兒童回家后對牛奶產(chǎn)生過敏反應(yīng)，父母對此倍感焦慮，可能會在兒童的飲食中剔除多種食物，導(dǎo)致無法得知出現(xiàn)疑似癥狀的真正原因，兒童可能會因此接受不必要的檢查和治療。

表2 基于皮膚點刺和口服食物激發(fā)試驗對治療IgE介導(dǎo)的牛奶過敏結(jié)局的影響

2.2.3 現(xiàn)有證據(jù)綜合 可使用其他指南中已有的相關(guān)證據(jù)體作為關(guān)聯(lián)證據(jù)。比如，根據(jù)WHO血清學(xué)檢測診斷肺結(jié)核的指南[7]，血清學(xué)檢測的敏感度為59%，特異度為91%，驗前概率為10%時，假陰性結(jié)果和假陽性結(jié)果的預(yù)期絕對效應(yīng)值分別為41例/1 000例和81例/1 000例。WHO指南工作組使用肺結(jié)核治療指南中已經(jīng)完成的證據(jù)綜合作為關(guān)聯(lián)證據(jù)，建立診斷結(jié)果與后續(xù)治療及其影響之間的關(guān)聯(lián)，并同時對可能存在藥物不良反應(yīng)和對醫(yī)療資源的不必要消耗等進(jìn)行評估(表3)。

表3 血清學(xué)檢測和痰液顯微鏡下檢查對診斷肺結(jié)核的假陰性和假陽性結(jié)果的影響

2.3 證據(jù)質(zhì)量評價 因無法獲得檢驗試驗對患者重要結(jié)局影響的直接證據(jù)，而需要使用關(guān)聯(lián)證據(jù)時[8]，應(yīng)將檢驗準(zhǔn)確性證據(jù)和關(guān)聯(lián)證據(jù)視為兩個獨立的證據(jù)體分別進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，在此基礎(chǔ)上對總體證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行判定。①使用GRADE方法對檢驗準(zhǔn)確性研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，并在結(jié)果總結(jié)表中呈現(xiàn)預(yù)期絕對效應(yīng)值。②關(guān)聯(lián)證據(jù)的質(zhì)量評價需要著重關(guān)注檢驗準(zhǔn)確性估計值與患者重要結(jié)局之間的直接相關(guān)性程度，即GRADE證據(jù)質(zhì)量降級標(biāo)準(zhǔn)中的間接性。

對總體證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行判斷時，首先要找出對推薦意見的制定具有重要意義的1個或多個關(guān)聯(lián)證據(jù)體，其中最低的證據(jù)質(zhì)量級別即為總體證據(jù)質(zhì)量。比如，WHO CIN2/3級篩查和治療指南中，HPV檢測和VIA檢查2種篩查手段的對比，雖然2種篩查手段的檢驗準(zhǔn)確性證據(jù)均為高質(zhì)量，但指南工作組認(rèn)為疾病的自然進(jìn)展和冷凍療法的效果是重要的考量內(nèi)容，且關(guān)聯(lián)證據(jù)體的質(zhì)量評級為極低，合并后的總體證據(jù)質(zhì)量則為極低。

3 總結(jié)

制定有關(guān)檢驗試驗的推薦意見時，應(yīng)使用關(guān)聯(lián)證據(jù)對敏感度、特異度、和基于檢驗試驗結(jié)果選擇的干預(yù)措施及其對患者重要結(jié)局的利弊影響進(jìn)行綜合考慮。關(guān)聯(lián)證據(jù)具有一定的間接性，所以總證據(jù)體的GRADE質(zhì)量評價結(jié)果為低或極低，推薦意見的制定需結(jié)合患者重要結(jié)局進(jìn)行審慎考量，借助GRADE針對診斷問題的決策框架表清晰透明地呈現(xiàn)關(guān)聯(lián)關(guān)系，確定推薦意見的方向和強(qiáng)度。