兒童急性髓系白血病合并糖原累積癥1例病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫 雨 張然然 蔡玉麗 竺曉凡 楊文鈺

1 病例資料

男，5歲。因“間斷發(fā)熱10余 d，發(fā)現(xiàn)血象異常6 d”于2020年6月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(我院)就診?；純河?020-6-18無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴全身多發(fā)皮膚紫癜，外院查血常規(guī)示：WBC 96.0×109·L-1，Hb 85 g·L-1，PLT 33×109·L-1，幼稚細(xì)胞占65%?；純杭韧w健，否認(rèn)外院住院史。個(gè)人史：足月剖宮產(chǎn)第1胎，出生體重3.3 kg，生后有輕度新生兒黃疸，自行消退，生后母乳喂養(yǎng)，6月齡添加輔食，1歲半斷奶，生長發(fā)育同正常同齡兒。家族史：父母體健，非近親結(jié)婚，無家族及遺傳病史。

體格檢查：中度貧血貌，右下肢可見散在瘀斑，頸部可捫及3個(gè)腫大淋巴結(jié)，約黃豆大小，邊界清楚，活動(dòng)度可。心肺未見異常，肝脾肋緣下未觸及，四肢肌力正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血生化 LDH 993(參考值0～247)U·L-1，CK 394(參考值0～171)U·L-1，CKMB 23.6(參考值<24)U·L-1，無機(jī)磷1.8(參考值1.3～2.3)mmol·L-1，鈣2.7(參考值2.2～2.7)mmol·L-1。骨髓MICM分型：骨髓細(xì)胞形態(tài)示，增生活躍，G=0.5%，E=0；可見約81.5%的原始細(xì)胞，考慮為髓系來源(圖1A)。染色體：46,XY,add(1)(p34),del(5)(q31q35),add(15)(q22),inc[20](圖1B)。骨髓組織細(xì)胞化學(xué)染色3項(xiàng)：特異性酯酶(CE)陽性率15%，陽性指數(shù)21(圖1C)，過氧化酶染色(MPO)陽性率96%，陽性指數(shù)108，幼稚細(xì)胞PAS染色陽性率94%，陽性指數(shù)94(圖1D)。提示：原幼單核細(xì)胞比例增高。白血病免疫分型：異常細(xì)胞群占有核細(xì)胞的64.7%，表達(dá)MPO、CD13、CD33、CD38、CD123、CD56，部分表達(dá)CD34，弱表達(dá)CD11b、CD64，不表達(dá)TDT及其他髓系、淋系標(biāo)志，符合兒童急性髓系白血病(AML)表型。血液系統(tǒng)疾病基因突變篩查:FLT3/ITD，等位基因比例0.66%。

圖1 患兒骨髓各項(xiàng)資料

根據(jù)《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]明確診斷AML-M5(FLT3-ITD突變，高危組)。予IAE(伊達(dá)比星、依托泊苷、阿糖胞苷)誘導(dǎo)方案化療，依托泊苷(VP-16)150 mg·m-2，d 1～5；伊達(dá)比星(IDA)8 mg·m-2，d 6～8；阿糖胞苷(Ara-c)200 mg·m-2，d 5～11。血常規(guī)恢復(fù)后復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)及殘留均陰性(-)。FLT3-ITD等位基因比例0。后予鞏固治療化療方案：①Ara-c 3 g·m-2，q12h，d 1～3；②IDA 10 mg·m-2，d 1，Ara-c 3 g·m-2，q12h，d 1～3)。腦脊液常規(guī)、生化、流式均未見異常，化療后骨髓各項(xiàng)指標(biāo)變化見表1。

因患兒初診有CK升高，在初始誘導(dǎo)化療期間持續(xù)上升，最高3 942 U·L-1，CKMB 30.3 U·L-1，患兒無肌痛、肌無力相關(guān)癥狀，肌紅蛋白(MYO)、肌鈣蛋白T(TNT)、尿常規(guī)、腎功能及心電圖、心臟彩超檢查未見異常，予以靜滴左卡尼汀并口服輔酶Q10治療后CK逐漸下降至263.1 U·L-1，鞏固治療化療方案①結(jié)束后CK再次升高達(dá)7 041 U·L-1，CKMB 68.4 U·L-1，MYO 225 ng·ml-1，TNI在正常范圍，肌電圖、心臟彩超未見異常，予口服卡托普利、輔酶Q10后CK下降至603.4 U·L-1，CKMB降至20.1 U·L-1。鞏固治療化療方案②前患兒CK再次升至3 360.6 U·L-1，CKMB升至40.6 U·L-1，化療期間給予靜滴左卡尼汀、口服輔酶Q10后CK逐漸降至166 U·L-1，CKMB降至24 U·L-1(圖2)。因患兒反復(fù)不明原因CK、CKMB及MYO升高，均在化療期間或結(jié)束后，不能排除與化療相關(guān)，查閱相關(guān)資料后，為排除先天代謝性疾病行肌病相關(guān)全外顯子測(cè)序，患兒及父母基因高通量測(cè)序示，患兒PYGM基因有1個(gè)純合突變c.1142T>C(p.L381P)。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，父母均為PYGM基因雜合突變(c.1142T>C)?；純悍稀疤窃鄯e癥(GSD)V型”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。因家長考慮后續(xù)治療費(fèi)用較高，未再入院治療。

表1 患兒化療后骨髓各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

圖2 患者血清肌酸激酶和結(jié)算集美同工酶變化趨勢(shì)

2 討論

AML約占兒童急性白血病的15%，臨床預(yù)后受多種因素影響，如年齡、細(xì)胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)等。本文病例存在FLT3-ITD基因突變。FLT3-ITD是Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員，位于人體13號(hào)染色體長臂，可編碼FLT3蛋白，此類突變約占兒童AML的7.8%，低于成人AML，具有初診外周血WBC計(jì)數(shù)高、臨床預(yù)后差、誘導(dǎo)緩解率低、易復(fù)發(fā)等臨床特征。Port等[2]研究顯示有FLT3-ITD突變的AML患者的總體生存率(OS)和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)顯著降低。目前已有針對(duì)FLT3受體激酶的抑制劑，有研究[3]表明在誘導(dǎo)和鞏固治療中加入Midostaurin可顯著增加FLT3-ITD突變的AML患者的RFS。與常規(guī)化療相比，Stone等[4]在研究中發(fā)現(xiàn)在患者完全緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(HSCT)，能使患者的長期生存率達(dá)到70%，同樣有研究[5]數(shù)據(jù)表明存在FLT3-ITD的AML患者如不進(jìn)行HSCT，其OS及RFS相較于進(jìn)行HSCT者更差。此類突變預(yù)后較差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，即使完全緩解，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率也高達(dá)70%，故化療緩解后應(yīng)盡早進(jìn)行allo-HSCT。

糖原累積病(GSD)根據(jù)酶缺陷或轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同可分為13種亞型，其中以肝臟和肌肉最易受累。GSD V型，也被稱為麥卡德爾病，是一種常染色體隱性遺傳的代謝性肌病，由于11號(hào)染色體上PYGM基因突變導(dǎo)致肌磷酸化酶活性明顯減低或缺失,使糖原支鏈的α-1,4葡萄糖苷鍵不能被水解生成1-磷酸葡萄糖，影響糖原分解和ATP的產(chǎn)生，糖原在肌纖維內(nèi)大量堆積,此病僅累及肌肉。其特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)不耐受，表現(xiàn)為快速疲勞、肌痛和肌肉痙攣，經(jīng)休息后可明顯好轉(zhuǎn)。癥狀通常由等長運(yùn)動(dòng)或持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)引起肌無力患者約占25%，多見于年齡較大者。約50%的患者有反復(fù)發(fā)作性肌紅蛋白尿，最終可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭[6]。此外，有一些不常見的臨床表現(xiàn)，如咀嚼困難、吞咽困難、口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙等，多見于年齡較小的患者。其他罕見表現(xiàn)有自發(fā)性筋膜室綜合征[7]或后頸部肌肉攣縮[8]。實(shí)驗(yàn)室檢查90%患者可見CK呈輕至中度升高，可有一定波動(dòng)性。該病發(fā)病年齡10歲左右，但通常在成年后才得以診斷。本文病例僅有CK增高，有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，在嬰兒期和青春期前可僅表現(xiàn)為無癥狀的CK增高，最高可達(dá)17 000 U·L-1。GSD V型診斷的首選方法是基因檢測(cè)，目前尚無有效的治療方法。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，AML合并GSD多為GSD 1b型。GSD 1b是由于染色體11q23上的葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶基因突變引起，該病表現(xiàn)為發(fā)育落后、肝腫大、低血糖、乳酸中毒以及中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的感染。有研究表明，GSD 1b型導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥長期使用粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)后可誘發(fā)AML/MDS，全世界目前共報(bào)道5例[11-15](表2),其中3例為兒童，2例為成人，1例在使用G-CSF之前診斷AML，4例為長期使用G-CSF之后診斷，其使用G-CSF的中位年齡為12.5年，2例死亡，3例經(jīng)HSCT后生存良好。有研究證實(shí)，GSD 1b型患者長期使用G-CSF可能導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞過度增生和端?？s短，可能導(dǎo)致白血病的發(fā)生[16]。

表2 目前已報(bào)道的GSD合并AML臨床特征及轉(zhuǎn)歸

有學(xué)者提出，因GSD 1b患者接受高劑量的G-CSF治療可能會(huì)增加白血病的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)減低用藥劑量[17]，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的5例患者在長期接受G-CSF治療后并發(fā)AML。有研究者提出在合并中性粒細(xì)胞減少的患者中可能有一種突變的G-CSF受體，發(fā)出異常增殖信號(hào)，導(dǎo)致幼稚細(xì)胞增殖，這一缺陷與7號(hào)染色體異常有關(guān)[18-19]。G-CSF在白血病發(fā)生中的作用機(jī)制尚不清楚，建議GSD 1b患者監(jiān)測(cè)血液惡性腫瘤的發(fā)展情況。對(duì)于伴有中性粒細(xì)胞或全血細(xì)胞減少的GSD 1b患者，無論是否接受G-CSF治療，都應(yīng)盡早行骨髓檢查，以免延誤診斷及治療。一經(jīng)診斷后應(yīng)盡早行HSCT。

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)未見AML合并GSD V型的病例報(bào)道，發(fā)病機(jī)制尚未清楚，導(dǎo)致GSD V型的PYGM基因突變并無導(dǎo)致AML的風(fēng)險(xiǎn)。PYGM基因編碼肌磷酸基酶，迄今已報(bào)道147個(gè)致病突變和39個(gè)多態(tài)性，外顯子1和17是PYGM的熱點(diǎn)突變，其中50%為無義突變，而c.148C>T(通常稱為p.R50X)在大多數(shù)研究群體中是最常見的突變[20]。本文患兒早期著重對(duì)AML的診治而忽略了GSD V型的識(shí)別診斷，初診時(shí)即有CK輕度增高，心電圖、心臟彩超未見異常，而隨著后期予對(duì)癥治療，CK呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，之后又無明顯誘因增高，且與化療無明顯相關(guān)性，由此考慮患兒有其他原發(fā)疾病，通過基因檢測(cè)最終診斷GSD V型，根據(jù)以往研究發(fā)現(xiàn)此病可導(dǎo)致CK增高，且可呈一定波動(dòng)。

根據(jù)本文患兒引發(fā)對(duì)于GSD V型疾病的關(guān)注，如果患兒出現(xiàn)CK無明顯誘因升高，應(yīng)及時(shí)詢問病史，查體并完善相關(guān)檢查，查閱相關(guān)資料是否存在先天代謝相關(guān)疾病，警惕合并其他疾病的可能，GSD V型的最終診斷依據(jù)肌肉活檢或基因突變檢測(cè)。由于GSD V型較為罕見，且無有效治愈措施，高碳水低脂化合物飲食及有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)癥狀及肌肉功能的改善可能有幫助。