左室壓力-應(yīng)變環(huán)評(píng)價(jià)乳腺癌患者化療后心肌損害的應(yīng)用研究

崔瑞雪, 陳 勇, 楊 菲, 馬 勇, 曹司琪

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116044;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 超聲心動(dòng)圖室, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

目前，蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌、淋巴瘤等疾病最常用的一類化療藥物，但治療過程中會(huì)引發(fā)心功能下降和心力衰竭等心臟不良事件[1]。臨床醫(yī)生一般根據(jù)左心室收縮功能指標(biāo)的變化推測(cè)蒽環(huán)類藥物引起的早期心肌毒性情況，最常使用的指標(biāo)為左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF), 但其負(fù)荷依賴性導(dǎo)致早期診斷不敏感。一般情況下，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者在較長(zhǎng)化療周期后才會(huì)發(fā)生LVEF降低情況，此時(shí)往往提示心肌病變難以逆轉(zhuǎn)。左心室整體縱向應(yīng)變(GLS)是一種較常見的與負(fù)荷相關(guān)的左心室功能評(píng)估方法，在某些血流動(dòng)力學(xué)條件下和隨訪評(píng)估時(shí)對(duì)左心室功能進(jìn)行評(píng)估可能會(huì)受限。二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(2D-STI)得出的左室壓力-應(yīng)變環(huán)(PSL)為較新的左心室心肌評(píng)估方法，創(chuàng)新之處為加入了后負(fù)荷，考慮了心肌變形情況，克服了LVEF和左心室心肌應(yīng)變的前、后負(fù)荷依賴性問題[2]。PSL由動(dòng)脈血壓估測(cè)的左心室壓力與GLS結(jié)合得出[3], 本研究應(yīng)用PSL對(duì)乳腺癌患者化療前后的左心室心肌做功進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為監(jiān)測(cè)乳腺癌患者化療后的早期心臟毒性提供新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月—2019年8月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院甲乳外科治療的40例乳腺癌患者納入研究組，患者均為女性，平均年齡(43.5±10.4)歲，平均收縮壓(112.3±10.4) mmHg, 平均舒張壓(82.7±4.6) mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)病理檢查確診乳腺癌者; 已行手術(shù)治療者; LVEF>60%者; 采用蒽環(huán)類藥物化療(共4個(gè)化療周期，每個(gè)周期21 d, 每次用藥劑量為90～120 mg/m2)。排除標(biāo)準(zhǔn): 擬行輔助化療的患者; 超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量較差(>3個(gè)節(jié)段的圖像無(wú)法分析)者; 持續(xù)性心房顫動(dòng)、嚴(yán)重心律失常影響超聲資料采集和分析者; 配合度較差、失訪者。另選取同期體檢的40名健康人員納入對(duì)照組，均為女性，平均年齡(45.3±5.5)歲，平均收縮壓(114.2±6.3) mmHg, 平均舒張壓(82.6±7.5) mmHg。2組性別、年齡、血壓情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 儀器與方法

應(yīng)用GE Vivid E95彩色多普勒超聲診斷儀及M5s探頭進(jìn)行檢查，囑受檢者取左側(cè)臥位，同步連接心電圖，調(diào)整采集深度及幀頻，圖像幀頻為50～60 MHz，進(jìn)行常規(guī)二維超聲檢查，用辛普森雙平面法測(cè)量，記錄LVEF、左心室縮短分?jǐn)?shù)(FS)、左心室舒張末期容積(EDV)、左心室收縮末期容積(ESV)、左心室每搏量(SV)參數(shù)。連續(xù)采集5個(gè)心動(dòng)周期心尖四腔切面、心尖長(zhǎng)軸切面和心尖兩腔切面的圖像，采用 ECHOPAC工作站通過2D-STI分別手工描記心尖四腔切面、心尖長(zhǎng)軸切面和心尖兩腔切面中左心室的心內(nèi)膜邊界，獲得2D-STI參數(shù)GLS。獲得2D-STI參數(shù)后在ECHOPAC工作站上標(biāo)記安靜狀態(tài)下所有受檢者的收縮壓與舒張壓，然后采用GE特定的軟件構(gòu)建1個(gè)無(wú)創(chuàng)PSL，得出左室整體做功指數(shù)(GWI)、左心室整體有效功(GCW)、左心室整體無(wú)效功(GWW)、左心室整體做功效率(GWE)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

研究組化療2、4個(gè)周期后的LVEF、FS、EDV、ESV、SV水平與化療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 研究組不同時(shí)點(diǎn)的LVEF、FS、EDV、ESV、SV水平與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組二維超聲心動(dòng)圖常規(guī)參數(shù)比較

2.2 2D-STI參數(shù)比較

研究組化療前的GLS、GWI、GCW、GWW、GWE與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組化療2、4個(gè)周期后的GLS、GWI、GCW均低于化療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 其中GLS是以絕對(duì)值進(jìn)行比較。研究組化療2、4個(gè)周期后的GWW、GWE與化療前及對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組2D-STI常規(guī)參數(shù)比較

2.3 相關(guān)性分析

乳腺癌患者化療后的GLS與左心室做功參數(shù)GWI、GCW均呈正相關(guān)(r=0.582、0.433,P<0.05); 乳腺癌患者化療后的GLS與左心室做功參數(shù)GWW、GWE均無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.168、0.299,P>0.05)。

2.4 重復(fù)性試驗(yàn)

Bland-Altman分析顯示，觀察者內(nèi)及觀察者間的分析結(jié)果均具有良好的一致性，提示PSL測(cè)得的GWI、GCW重復(fù)性良好，測(cè)量結(jié)果的差異可被接受，見圖1。

A: 觀察者內(nèi)左室整體做功指數(shù)分析圖; B: 觀察者間左室整體做功指數(shù)分析圖;C: 觀察者內(nèi)左心室整體有效功分析圖; D: 觀察者間左心室整體有效功分析圖。

3 討 論

Ⅰ型化療藥物如蒽環(huán)類藥物可引起永久性心臟毒性，加速氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，改變DNA修復(fù)心臟和線粒體功能所必需的心肌基因表達(dá)，如細(xì)胞合成、拓?fù)洚悩?gòu)酶受到抑制及線粒體障礙、鈣超載、蛋白降解等，導(dǎo)致左心室心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變引起細(xì)胞損傷[4]?；熕幬镄呐K毒性可以立即發(fā)生，也可能在治療數(shù)月或數(shù)年后才會(huì)發(fā)生。

本研究中，研究組化療前后的二維超聲心動(dòng)圖常規(guī)參數(shù)LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示化療早期可能會(huì)低估左心室收縮功能受損程度，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟毒性并采取心臟保護(hù)措施。本研究還顯示，研究組化療2、4個(gè)周期后的2D-STI參數(shù)GLS低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 表明GLS可以較早地發(fā)現(xiàn)心臟損傷，但GLS僅反映對(duì)微血管更加敏感的且由心內(nèi)膜下心肌纖維控制的左室整體縱向應(yīng)變[5]，不能反映整體徑向及扭轉(zhuǎn)收縮運(yùn)動(dòng)，可能會(huì)低估心臟受損程度。當(dāng)左心室對(duì)抗動(dòng)脈壓力升高時(shí)，SV短期內(nèi)會(huì)下降，這是通過增加左心室的做功量來(lái)補(bǔ)償泵血功能，GLS無(wú)法在這種情況下監(jiān)測(cè)到早期心臟功能變化[6]。研究[7]顯示，心肌做功參數(shù)可早期、敏感地反映心臟收縮功能改變，并更好地反映不同負(fù)荷條件下的心臟變化情況。

左心室收縮運(yùn)動(dòng)主要由3個(gè)變化引起，分別為基底至心尖縱向縮短、心外膜向心內(nèi)膜徑向增厚、周向旋轉(zhuǎn)和縮短，可以推斷心肌變形中所有變化均有助于左心室做功[8]。臨床通過應(yīng)變曲線的微分和這個(gè)值乘以瞬時(shí)左心室壓力計(jì)算節(jié)段縮短率來(lái)量化心肌做功[9]。GCW被定義為心肌收縮時(shí)肌細(xì)胞縮短，等容舒張時(shí)肌細(xì)胞延長(zhǎng)[10-12]。GWI是指從二尖瓣關(guān)閉到二尖瓣開放這段時(shí)間內(nèi)以左室壓力-應(yīng)變面積表示的總功，反映了左心室總做功量[13-14]。GWE是指所有節(jié)段的左室整體有用功除以左室整體有用功及左室整體無(wú)用功之和，反映了在心動(dòng)周期中機(jī)械能的消耗效率[10, 15-17]。

研究[8]表明，GWI、GCW為反映心肌受損情況的重要參數(shù)。本研究中，研究組化療2、4個(gè)周期后的GLS、GWI、GCW低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 說明乳腺癌患者化療后心肌一定程度受損，可能因?yàn)檩飙h(huán)類藥物產(chǎn)生的氧源性自由基與心肌細(xì)胞親和力較強(qiáng)，分解出損傷心肌細(xì)胞的物質(zhì)。與化療2個(gè)周期后相比，研究組化療4個(gè)周期后的GLS、GWI、GCW降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 說明隨著蒽環(huán)類藥物劑量的增加，乳腺癌化療患者的心肌損害會(huì)逐漸加重，提示左心室心肌做功參數(shù)可作為判斷早期心肌毒性的有效指標(biāo)。本研究中，研究組患者化療前、化療2個(gè)周期、化療4個(gè)周期的GWE平均值分別為93%、92%、90%, 對(duì)照組GWE平均值為93%, 相比以往研究[5]中挪威健康人的GWE平均值96%有所下降，這可能與不同地區(qū)人群體質(zhì)、運(yùn)動(dòng)耐力不同有關(guān)。心力衰竭且射血分?jǐn)?shù)下降的患者GWE明顯下降，可能因?yàn)槠浯罅孔笫曳峭交痆18], 以及整體或局部左室應(yīng)變值降低，反映了收縮功能受損[19]。CHAN J等[6]研究顯示，高血壓患者和健康對(duì)照組的GWE無(wú)顯著差異。在沒有結(jié)構(gòu)或功能改變的情況下，單獨(dú)存在心血管危險(xiǎn)因素，似乎不會(huì)對(duì)GWE產(chǎn)生影響[6]。本研究中，研究組化療后GWW、GWE與化療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 說明化療前后無(wú)大量左心室非同步運(yùn)動(dòng)[20]。此外，乳腺癌患者化療后的GLS與左心室做功參數(shù)GWI、GCW呈正相關(guān)(r=0.582、0.433,P<0.05), 與GWW、GWE均無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.168、0.299,P>0.05), 說明心肌受損, GLS下降，則GWI、GCW下降。

本研究中應(yīng)用的GE超聲心動(dòng)圖超聲設(shè)備為目前唯一能提供左心室做功參數(shù)計(jì)算軟件的儀器，RUSSELL K等[3]采用從2D-STI中獲得的無(wú)創(chuàng)性PSL方法計(jì)算心肌做功。PSL是在估測(cè)的左心室壓力曲線與斑點(diǎn)追蹤技術(shù)得出的應(yīng)變聯(lián)合基礎(chǔ)上形成的，無(wú)需考慮曲率的半徑和不同纖維的方向[3]。心肌做功以PSL表示，患者化療后PSL面積相比化療前縮小，即左心室心肌做功降低，說明PSL對(duì)乳腺癌患者化療早期的左心室收縮功能評(píng)價(jià)效果較好。PSL可通過有創(chuàng)性方法與無(wú)創(chuàng)性方法獲得，有創(chuàng)性方法是使用左心導(dǎo)管插入術(shù)測(cè)量壓力，無(wú)法在臨床廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究[10]顯示，無(wú)創(chuàng)PSL和有創(chuàng)PSL的測(cè)量結(jié)果具有極好的相關(guān)性。本研究采用無(wú)創(chuàng)方法測(cè)量的肱動(dòng)脈壓力值是左心室壓力的估計(jì)值，在臨床中較容易獲得，但當(dāng)肱動(dòng)脈壓力和左心室壓力不協(xié)調(diào)時(shí)，動(dòng)脈壓可能偏大或偏小，例如左室流出道梗阻的患者和主動(dòng)脈重度狹窄的患者，若患者合并有上臂動(dòng)脈疾病，估測(cè)的動(dòng)脈壓也可能不準(zhǔn)確。

綜上所述，PSL可定量評(píng)估乳腺癌患者化療后的心肌做功情況，對(duì)心肌受損的評(píng)價(jià)具有一定價(jià)值，有利于提高蒽環(huán)類藥物引起的相關(guān)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的早期檢出率，從而盡早調(diào)整化療方案，防止嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生。