組合型人工腎對(duì)血液透析患者中大分子毒素水平的影響

何麗亭，孫亞麗，吳美延，宋長(zhǎng)平，孫田田

(1.北華大學(xué)護(hù)理學(xué)院，吉林 吉林 132013；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

血液透析(HD)主要通過(guò)彌散作用清除患者體內(nèi)的尿素氮、肌酐等小分子水溶性毒素，從而保持維持性血液透析(MHD)患者體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定.對(duì)于中大分子毒素或與蛋白質(zhì)等具有較高結(jié)合率的毒素及脂溶性較強(qiáng)的毒素而言，HD的清除效果較差.血液灌流(HP)是將患者的血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，通過(guò)吸附作用清除血液透析不能清除的外源性或內(nèi)源性毒素，可有效清除血液中大分子毒素.組合型人工腎(HD+HP)是全新的血液凈化治療方式，是將血液透析與血液灌流相結(jié)合，應(yīng)用灌流器的吸附原理，吸附體內(nèi)的毒素、藥物與代謝產(chǎn)物等，從而達(dá)到清除體內(nèi)垃圾、毒素的目的[1-5].

MHD患者存在皮膚瘙癢、腎性骨病、食欲不振、心衰、頑固性高血壓、酸中毒、高鉀血癥、鈉水潴留、貧血等并發(fā)癥，瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG和TNF-α等中大分子毒素的堆積是導(dǎo)致這些并發(fā)癥的主要原因，嚴(yán)重影響MHD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后.近年，國(guó)內(nèi)外關(guān)于血液灌流的研究[6-8]顯示：血液灌流對(duì)尿毒癥患者體內(nèi)的中大分子毒素具有較高的清除率，然而這種方法對(duì)于水溶性毒素也沒(méi)有顯著的清除效果，無(wú)法有效改善患者體內(nèi)的水、電解質(zhì)及酸堿紊亂狀態(tài)[9].因此，本研究通過(guò)比較分析血液透析與組合型人工腎的治療方案對(duì)體內(nèi)常見(jiàn)中大分子毒素的清除效果及患者體內(nèi)水、電解質(zhì)及酸堿紊亂狀態(tài)的改善情況，從而為MHD患者體內(nèi)中大分子清除選擇最佳的治療方法，以減少M(fèi)HD患者的并發(fā)癥發(fā)生率，提高生活質(zhì)量，降低死亡率.

1 研究對(duì)象

本研究以2017年12月—2019年12月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院血液凈化中心進(jìn)行規(guī)律血液透析治療的260例患者作為研究對(duì)象，其中，試驗(yàn)組130例，采用組合型人工腎治療，血液透析2次/周，4 h/次，組合型人工腎治療1次/周；對(duì)照組130例，采用單純性血液透析治療，3次/周，4 h/次.260例患者中男140例，女120例，年齡38～61歲，平均(51.86±12.24)歲.兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性.

納入標(biāo)準(zhǔn)：病情穩(wěn)定；實(shí)施常規(guī)血液透析達(dá)6～30個(gè)月；排尿量少于 500 mL/d；通路為自體的動(dòng)靜脈內(nèi)瘺者.

排除標(biāo)準(zhǔn)：病情危重或不穩(wěn)定患者；惡性腫瘤患者；存在血液灌流禁忌證的患者.

本研究實(shí)施前已通過(guò)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意.

2 研究方法

2.1 方 法

干預(yù)前經(jīng)過(guò)8周試驗(yàn)導(dǎo)入期，統(tǒng)計(jì)兩組患者干預(yù)前一般資料，包括年齡、性別、原發(fā)病比例、血管通路、并發(fā)癥、透析齡、SBP、DBP、HR、BMI和常見(jiàn)生化指標(biāo)等，保證兩組患者一般資料具有可比性.

試驗(yàn)組使用的灌流器為HA-130中性大孔樹(shù)脂吸附器，并將灌流器串聯(lián)在透析器之前，血液灌流持續(xù)進(jìn)行2 h后將其取下，繼續(xù)進(jìn)行2 h的血液透析.兩組患者的血液透析治療均用空心纖維透析器(費(fèi)森FX80，德國(guó))，血液流速為200～300 mL/min，采用碳酸氫鹽作為透析液，流速控制在500 mL/min，并進(jìn)行常規(guī)抗凝.

2.2 觀察指標(biāo)

常規(guī)血液透析患者每3個(gè)月進(jìn)行一次血液檢查，包括瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α血清濃度，檢驗(yàn)結(jié)果從吉林大學(xué)第一醫(yī)院院內(nèi)檢驗(yàn)系統(tǒng)上獲得；每3個(gè)月由同一名B超醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行心臟彩超檢查；應(yīng)用SF-36調(diào)查表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分；常規(guī)記錄血液灌流治療的不良事件，記錄失訪(fǎng)患者的失訪(fǎng)時(shí)間和失訪(fǎng)原因，記錄死亡患者的死亡原因和時(shí)間.

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

3 結(jié) 果

3.1 兩組患者的基本資料

兩組患者經(jīng)過(guò)8周試驗(yàn)導(dǎo)入期，干預(yù)前兩組患者年齡、性別、原發(fā)病比例、血管通路、并發(fā)癥、透析齡和常見(jiàn)生化指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).見(jiàn)表1.

3.2 干預(yù)前1周兩組患者的生化指標(biāo)

干預(yù)前1周，測(cè)定兩組患者SBP、DBP、HR、C/T、LVMI、EPO等生化指標(biāo)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).見(jiàn)表2.

3.3 干預(yù)后兩組患者試驗(yàn)指標(biāo)

干預(yù)后后兩組患者的血清瘦素(LP)、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α水平基線(xiàn)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05).研究期間試驗(yàn)組患者上述6種毒素的水平均低于對(duì)照組.干預(yù)后，試驗(yàn)組患者的各項(xiàng)指標(biāo)明顯降低，兩組患者血清LP、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01).見(jiàn)表3.

3.4 干預(yù)后兩組患者的生化指標(biāo)

2 a觀察期結(jié)束后，試驗(yàn)組患者的SBP、DBP、HR、C/T、LVMI、EPO顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)；Hb、EF顯著高于對(duì)照組(均P<0.001)；而兩組的Alb、心輸出量(CO)、二尖瓣峰值流速比(E/A)、血清鐵含量(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)和spKt/Via比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05).見(jiàn)表4.

表1 干預(yù)前試驗(yàn)導(dǎo)入期兩組患者基礎(chǔ)資料Tab.1 Basic data of two groups at the beginning of the study

表2 干預(yù)前1周兩組患者的生化指標(biāo)Tab.2 Biochemical criterion of the two groups before one week study

3.5 干預(yù)后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)估

從整體角度看，血液透析患者的SF-36(SF-36各項(xiàng)指標(biāo)正常得分為100分)生存質(zhì)量得分情況與正常人群比較得分低.通過(guò)2 a的隨訪(fǎng)與觀察，結(jié)果表明：兩組患者的生理功能、生理職能以及社會(huì)功能等三項(xiàng)內(nèi)容得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而軀體疼痛、情感職能、總體健康、活力以及精神健康等五項(xiàng)得分以及總得分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05).見(jiàn)表5.

3.6 干預(yù)后兩組患者生存情況

2 a觀察期間，試驗(yàn)組患者死亡9例，其中，3例肺部感染，2例陣發(fā)性寒顫，2例死因不詳，1例腦出血，1例心臟驟停，死亡率為6.92%；對(duì)照組患者死亡27例，其中，5例肺部感染，6例主動(dòng)脈夾層破裂出血，5例腦出血，6例心臟驟停，5例死因不詳，死亡率為20.77%.2 a內(nèi)試驗(yàn)組患者死亡率明顯低于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者更具有生存優(yōu)勢(shì).

3.7 隨 訪(fǎng)

隨訪(fǎng)2 a，試驗(yàn)組有13例患者失訪(fǎng)，其中1例患者轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院治療，3例接受腎移植手術(shù)治療，9例死亡；對(duì)照組有29例患者失訪(fǎng)，其中2例轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院治療，27例死亡.

表3 干預(yù)后兩組患者的試驗(yàn)指標(biāo) Tab.3 Test data of the two groups at the end of the study

表4 干預(yù)后2 a兩組患者的生化指標(biāo)Tab.4 Biochemical criterion of the two groups at the end of the two-year study

表5 干預(yù)后兩組患者SF-36量表的8個(gè)維度值和總分Tab.5 Eight dimensions and total scores of SF-36 scale in two groups at the end of the study

4 討 論

終末期腎病(ESRD)維持性血液透析患者存在多種影響生存質(zhì)量的臨床并發(fā)癥，其腎臟功能會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p傷，其代謝功能也發(fā)生紊亂，致使體內(nèi)積蓄大量毒素與代謝廢物，只有一些小分子毒素，如血肌酐、尿素氮與尿酸等能夠在常規(guī)的血液透析中被清除，而其中分子量大于5 000 Da的中大分子毒素如瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG和TNF-α則無(wú)法被清除.有研究[10-11]表明：隨著肌酐清除率的下降，血液中IL-6、CRP的水平逐步升高，腎臟清除能力下降；腎功能衰竭造成代謝廢物堆積，同時(shí)，由于ESRD患者肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，清除內(nèi)毒素能力下降，造成血中一定量的內(nèi)毒素存在，從而刺激了細(xì)胞因子的合成和分泌，中大分子毒素長(zhǎng)期蓄積導(dǎo)致維持性血液透析患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥不斷增高.有研究[12-15]表明：中大分子毒素介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并與ESRD患者的臨床綜合征密切相關(guān)，如參與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生，降低促紅細(xì)胞生成素(EPO)的療效，瘦素的大量積累導(dǎo)致維持性血液透析患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良[16]；β2-MG的大量積累易發(fā)生淀粉樣變及腕管綜合征[17]；PTH的積累則會(huì)導(dǎo)致患者并發(fā)腎性骨病或異位鈣化[18]，IL-6等積累會(huì)使患者出現(xiàn)全身的慢性炎性反應(yīng).因此，血液透析患者的長(zhǎng)期生存面臨巨大挑戰(zhàn).

目前，臨床常見(jiàn)的血液凈化方式對(duì)中大分子毒素清除的影響不同，血液透析可使中大分子毒素水平升高，透析過(guò)程中，血液與透析器膜的接觸及透析液中某些物質(zhì)進(jìn)入血液，均可刺激中大分子毒素分泌增多[19-20]，通過(guò)提高透析器膜的生物相容性和改變透析液的配方，可減輕這些不良反應(yīng)，但透析對(duì)其清除能力差，均不能使中大分子毒素水平降低[21-22].HA型血液灌流器采用的是一種新型的中性合成樹(shù)脂，可將分子量300～50 000 Da的物質(zhì)進(jìn)行有效吸附，尤其對(duì)血清瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α等蛋白結(jié)合類(lèi)的毒素具有較強(qiáng)的吸附力.VANHOLDER R C等[23]發(fā)現(xiàn)組合型人工腎相結(jié)合的治療方法能夠降低血清瘦素32%，并能夠持續(xù)3周.也有學(xué)者[24]證實(shí)該治療方法可以將人體2 d所產(chǎn)生的β2-MG毒素全面清除，每周采取同樣的方法治療3次，人體血液中的β2-MG含量與人體正常水平相近.

本研究試驗(yàn)組患者行組合型人工腎治療，對(duì)照組則采用單純性血液透析治療，觀察兩組患者血清瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α水平的影響，結(jié)果顯示：與單純血液透析相比，組合型人工腎可明顯降低透析患者血清瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、β2-MG、TNF-α血清水平.在2 a隨訪(fǎng)中，試驗(yàn)組Hb水平高于對(duì)照組，EPO用量小于對(duì)照組.尿毒癥患者貧血的主要原因是腎間質(zhì)細(xì)胞EPO減少和全身炎性反應(yīng)狀態(tài)，炎性狀態(tài)下的功能性鐵缺乏引起網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量水平降低，進(jìn)一步導(dǎo)致了EPO反應(yīng)性降低[24].患者體內(nèi)蓄積的hsCRP、PTH、β2-MG、IL-6以及TNF-α等也抑制了紅細(xì)胞的成熟.試驗(yàn)組增加了對(duì)中大分子量毒素的清除，可改善患者的全身炎性反應(yīng)狀態(tài)，提高了對(duì)EPO的反應(yīng)，從而使EPO用量減少，Hb更高.SF-36各生存質(zhì)量評(píng)分表明：試驗(yàn)組患者軀體疼痛、情感職能、總體健康、活力以及精神健康等五項(xiàng)的得分高于對(duì)照組，說(shuō)明試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量高于對(duì)照組，本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者的中遠(yuǎn)期生存率明顯提高.

由于血液透析患者長(zhǎng)時(shí)間處在相對(duì)特殊的病理及生理狀態(tài)下，體內(nèi)積聚了瘦素、hsCRP、PTH、β2-MG、IL-6、TNF-α等大量的中大分子毒素，組合型人工腎的治療方法可以更加全面且有效清除患者體內(nèi)的中大分子毒素，從而明顯改善進(jìn)行維持性血液透析患者的生活質(zhì)量，提高患者的中遠(yuǎn)期生存率.組合型人工腎將血液的灌流與血液透析相結(jié)合組成全新的治療方式，與常規(guī)的血液透析方法比較，這種聯(lián)合方法可以達(dá)到更優(yōu)的治療效果，并且治療后可以顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率.