持續(xù)的大瘟疫：流感簡史

一

在艾滋病、SARS和其他新發(fā)感染性疾病出現(xiàn)以前，許多科學(xué)家稱流感為“持續(xù)的大瘟疫”。流感是具有高感染性的病毒性疾病，經(jīng)常作為司空見慣的一年一度的麻煩事警報(bào)，當(dāng)病毒的異常形式出現(xiàn)時(shí)能引起致死性的流行。病毒會(huì)引起許多外來的、威脅生命的疾病，在美國，每年發(fā)生的急性疾病約80%是由感冒和流感病毒引起的呼吸道感染。在普通年份，世界范圍內(nèi)流感病毒感染人數(shù)為3000萬人至1.2億人。流感及其并發(fā)癥每年約造成100萬人死亡，其中美國約36000人，主要是老年人和免疫力低下者。一方面，由于呼吸系統(tǒng)疾病易被誤診，許多歸因于流感及其并發(fā)癥的死亡病例也可能是由其他病原體引起的。另一方面，兒童流感經(jīng)常被誤診為哮喘和肺炎。

關(guān)于流感大爆發(fā)的描述曾出現(xiàn)在文學(xué)作品中，雖然該術(shù)語在15世紀(jì)才在意大利出現(xiàn)，但是與之相關(guān)的疾病卻非常古老。流感似乎起源于亞洲，而后傳播至非洲和歐洲。流感通常發(fā)生于溫帶每年最寒冷的月份，而在熱帶并不常見，且非季節(jié)性。在確定導(dǎo)致流感季節(jié)性爆發(fā)因素的過程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，流感病毒傳播隨著空氣溫度和濕度而改變。流感病毒最有效的傳播不是通過直接接觸，而是通過呼吸道飛沫（其在干冷空氣中非常穩(wěn)定）。感冒病毒則相反，通常通過直接接觸感染的人或污染的表面而傳播。

20世紀(jì)的三次流感大流行中最嚴(yán)重的是1918年的一次流行，并伴隨著第一次世界大戰(zhàn)。一些研究者認(rèn)為，病毒在1916年就已經(jīng)出現(xiàn)，而戰(zhàn)時(shí)保密工作可能掩蓋了初始爆發(fā)的證據(jù)和其他流行情況。流感流行一般起源于中國，但1918年的流行可能開始于美國堪薩斯哈斯基爾縣的豬場，已知最早的受害者是堪薩斯軍營的軍人。該病毒在美國和歐洲的軍人中迅速傳播。最終，高感染性和致死性病毒幾乎傳播至世界各個(gè)角落，加劇了戰(zhàn)爭的混亂。1918年的流感傳播如此之快可能因?yàn)槿澜缛藢?duì)病毒幾乎沒有免疫力。不管起源于何處，流感病毒傳播至歐洲后，成了廣為人知的西班牙流感。

二

1918年，英國研究者試圖鑒定流感的病原體，發(fā)現(xiàn)白鼬是很好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，因?yàn)楦腥镜陌作梢詡鞑ゼ膊《腥镜睦鲜蟛豢梢?。人類受害者的無菌濾液能夠使健康的白鼬生病，并且疾病能夠從生病的白鼬傳播至健康的白鼬。

因此，流感病毒最初被分類為可濾過的、不可見的病毒病原體之一。然而，在那時(shí)，醫(yī)學(xué)團(tuán)體還不清楚年度的區(qū)域性流感暴發(fā)和臨床類流感疾病的災(zāi)難性全球暴發(fā)之間的關(guān)系。許多無效的方案被提出，例如應(yīng)用治療其他疾病的疫苗、奎寧、可待因、嗎啡、海洛因，甚至輸血，以及試圖通過使用紗布口罩、禁止握手、殺死被認(rèn)為會(huì)傳播疾病的流浪狗來預(yù)防疾病。

流行病學(xué)家認(rèn)為，1918～1919年的流感流行是人類歷史上單一的最致死的感染性疾病大流行之一。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)家估計(jì)，至少20%的全球人口感染上流感，所有病例的致死率約為2.5%（普通流感爆發(fā)期間的病例致死率通常約為0.1%）。雖然世界各地受害者的總數(shù)仍不確定，早期估計(jì)流感流行導(dǎo)致全球2000萬人至4000萬人死亡。最近的計(jì)算認(rèn)為，死亡人數(shù)可能高至5000萬人至1億人。美國有超過2500萬人被感染，約為人口的1/4，其中死亡人數(shù)約為67.5萬人。在阿拉斯加部分地區(qū)和太平洋島嶼，有超過一半的人口死亡。學(xué)者們繼續(xù)修訂流行的范圍、影響和引起的死亡人數(shù)。因?yàn)榇嬖诓粓?bào)道及誤診的情況，存活記錄可能保守地估計(jì)了流行范圍。

許多國家缺少能力和意愿去檢測和記錄流行的影響。雖然不能保證精確，但不容懷疑的是，1918年流感流行是歷史上有文字記錄的最致死的流行事件之一。

在許多方面，1918年大流行和其他流感流行的模式一樣，但該病毒具有非常高的傳染性，發(fā)病率和致死率也很高。在許多社區(qū)，25%～30%人口感染該疾病，許多病例迅速發(fā)展成致死性肺炎。15～45歲健康人群的致死率異常高，這是該流行最驚人的特點(diǎn)之一。死亡通常是嚴(yán)重的呼吸道并發(fā)性感染的結(jié)果。

許多以前健康的成人，無論曾是軍人還是市民，都會(huì)在24小時(shí)生病甚至死亡，包括因肺里產(chǎn)生的液體而窒息。1918年大流行期間，老年患者的死亡率相對(duì)較低。

一些流感病毒能侵襲深部肺組織細(xì)胞以及普通季節(jié)性流感病毒侵襲的上呼吸道細(xì)胞，所以特別危險(xiǎn)，這是1918年流感病毒最明確的致死性特征之一。在檢測流感受害者的肺部時(shí)，病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的異常損傷，包括大量出血和積液、深部肺組織的破壞。除了能侵犯肺部組織，病毒似乎還引起了免疫系統(tǒng)大規(guī)模的抑制反應(yīng)。雖然病理學(xué)家未能解釋為什么病毒在健康的年輕人中毒力更強(qiáng)，但現(xiàn)在科學(xué)家們認(rèn)為，年輕人活躍的免疫反應(yīng)加劇了他們肺部組織纖弱結(jié)構(gòu)受到的破壞。

三

直至20世紀(jì)30年代，科學(xué)家們才確定引起流感的病原體。自此以后，流感病毒的研究便非常詳盡。

1933年，病毒學(xué)家們分離和培養(yǎng)出了人流感病毒：一種球形病毒，帶有血細(xì)胞凝集素和神經(jīng)氨酸酶蛋白組成的刺突。20世紀(jì)50年代早期，杰出的病毒學(xué)家和疫苗學(xué)家希勒曼（Maurice R.Hilleman）用一個(gè)遺傳改變模式來描述流感病毒進(jìn)化的特征：隨著時(shí)間發(fā)生的小改變，被稱為drift;流行的病毒亞型的大改變，被稱為shifts，可能伴隨有異常的廣泛流行，甚或是全國大流行。流感病毒流行毒株的微小改變幾乎每年都會(huì)出現(xiàn)，而每十年左右，會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)生重要毒株的大改變。當(dāng)大改變發(fā)生時(shí)，全人類都是易感的，若新病毒是高傳染性的，則會(huì)引起嚴(yán)重的大流行。一個(gè)大流行的發(fā)生，很可能伴隨著帶有重要血細(xì)胞凝集素蛋白和人群間傳播能力的流感病毒的出現(xiàn)。

大流行流感病毒的起源尚不清楚，科學(xué)家們懷疑是突變事件的組合以及病毒與不同宿主物種（包括馴養(yǎng)的動(dòng)物和遷移的鳥類）之間遺傳物質(zhì)的交換。因此，流行病學(xué)家們?cè)噲D通過監(jiān)控全世界的動(dòng)物流感病毒，從而提前預(yù)測潛在的災(zāi)難性大流行。大流行的嚴(yán)重性取決于病毒的毒力和傳染性以及人群的免疫水平（即所有人類產(chǎn)生的針對(duì)曾經(jīng)所感染病毒抗原的抗體水平）。雖然科學(xué)家們知道，新病毒株是通過重配和突變出現(xiàn)的，但他們至今還不能預(yù)測新的流行流感株出現(xiàn)的時(shí)間、方式以及重要毒株的毒力。

如果1918年流感病毒的基因組能夠被分析出來，科學(xué)家們或許能夠回答歷史上大部分災(zāi)難性大流行中的許多問題。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們意識(shí)到，將可能性的推測轉(zhuǎn)換成現(xiàn)實(shí)是可能的。通過將保存的人類組織中的1918年流感病毒片段再生，分析其遺傳物質(zhì)，科學(xué)家們逐漸逼近了其高致死性的決定性因素。20世紀(jì)90年代，科學(xué)家從保存的兩個(gè)死于流感的美國軍人的組織樣品和埋葬在阿拉斯加州遙遠(yuǎn)鄉(xiāng)村的因紐特女性的肺組織中拼湊出了1918年流感病毒的片段。根據(jù)這些零碎的材料，杰弗里·陶本伯杰（Jeffery Taubenberger）和他在軍事病理研究所（AFIP）的同事復(fù)制、增殖和測序了1918年流感病毒基因組。這些研究使重構(gòu)病毒和驗(yàn)證病毒起源與異常毒力的猜想成為可能。

陶本伯杰和他分子病理系的同事們首創(chuàng)了用高靈敏度技術(shù)來還原各機(jī)構(gòu)搜集的可追溯到內(nèi)戰(zhàn)的重要的生物樣品中的遺傳物質(zhì)。基于這些研究的成功，陶本伯杰決定從保存的肺組織樣品中尋找1918年病毒。陶本伯杰團(tuán)隊(duì)還原了病毒基因組的一個(gè)小片段，并使用PCR技術(shù)擴(kuò)增他們的材料。1997年的《自然》雜志首次報(bào)道了這項(xiàng)工作。盡管病毒組裝進(jìn)展顯著，陶本伯杰仍需要更多的材料去完成病毒基因組測序。病理學(xué)家約翰·哈爾?。↗ohan Hultin）發(fā)現(xiàn)了其他病毒材料來源。20世紀(jì)50年代，哈爾丁未能從埋葬在阿拉斯加永久凍土墓穴里的大量尸體成功還原不同流感病毒。學(xué)習(xí)了陶本伯杰的工作后，哈爾丁返回阿拉斯加，那時(shí)他能得到保存得很好的肺組織樣品。

陶本伯杰團(tuán)隊(duì)花費(fèi)近十年的時(shí)間去還原1918年流感病毒的完整基因組。2005年，致死的1918年流感病毒鑒定的遺傳序列發(fā)表，并且上傳至迅速增長的基因組數(shù)據(jù)庫，用于科學(xué)家們的分析。一旦知道全遺傳序列，科學(xué)家們就能夠重建1918年流感病毒。再生1918年病毒、檢測其在小鼠身上的毒力等相關(guān)實(shí)驗(yàn)在高生物安全實(shí)驗(yàn)室開展。疾病控制和預(yù)防中心流感分支的微生物學(xué)家托倫斯·坦培（Terrence Tumpey）贊成再生1918年流感病毒，他認(rèn)為明確導(dǎo)致病毒具有如此異常的致死性和感染性的因素是基本的一步。的確，破解1918年流感病毒基因組而后再生病毒堪比建造一個(gè)虛擬時(shí)間機(jī)器，1918年病毒基因組和新近毒株基因組的比較為大流行流感病毒的起源和毒力提供了重要參考。

快速傳播和嚴(yán)重疾病的結(jié)合提示，新發(fā)于1918年秋的流感株抗原性是異常的，并能夠在人肺組織內(nèi)快速增殖?；蚪M學(xué)分析認(rèn)為，1918年病毒的原始形式是禽流感，但病毒從鳥類轉(zhuǎn)移到人類的方式還不清楚?？茖W(xué)家們希望通過尋找20世紀(jì)初的禽流感病毒樣品來解開這個(gè)疑惑。為了確定1918年病毒是如何從鳥類轉(zhuǎn)到人類的，陶本伯杰希望從自然歷史博物館保存的樣品中尋找流感病毒的痕跡。

流感病毒不同株基因序列比對(duì)能夠?yàn)橐韵绿峁﹨⒖迹哼@些病毒如何適應(yīng)新的宿主物種、在不同物種宿主上毒力的決定因素，以及流行株是如何出現(xiàn)的？了解影響毒力和傳染性的遺傳改變對(duì)預(yù)測潛伏流行株和設(shè)計(jì)阻止大流行的策略有重要價(jià)值。1918年流感病毒的基因分析提示，不同通路參與了異常病毒引起的嚴(yán)重流行。其他流感病毒研究提示，1957年和1968年大流行是由從禽流感病毒獲得基因的人流感病毒引起的。然而，1918年病毒不是通過結(jié)合禽流感和哺乳動(dòng)物基因而獲得毒力，其序列顯示，禽流感病毒獲得若干突變使得其在人群中具有高毒力和高傳染性。這說明：普通禽流感病毒不需要與人流感病毒結(jié)合，能夠通過一些突變變得對(duì)人類非常危險(xiǎn)。然而，預(yù)測突變和遺傳重配的后果非常困難，因?yàn)楫惓２《镜臐撛诙玖κ撬拗骱筒《緩?fù)雜相互作用的產(chǎn)物。

（[美]洛伊斯·瑪格納/著，劉學(xué)禮/主譯，節(jié)選自《傳染病的文化史》，上海人民出版社）