維生素D補充對妊娠期糖尿病血脂水平及新生兒結(jié)局影響Meta分析

王朦朦，陳趙靜，王 穎，徐賢榮，李紅娟，楊 軍，2

1杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，杭州 311121 2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院浙江省子宮惡性腫瘤診治技術(shù)研究中心，杭州310006

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指孕前糖耐量正常而在孕期首次出現(xiàn)異常的一種代謝性紊亂疾病[1]。GDM不僅會增加多種圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險，如妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、羊水過多、胎兒窘迫、巨大兒、早產(chǎn)兒、低鈣血癥和紅細(xì)胞增多癥等[2- 3]，還可導(dǎo)致患者及子代的遠(yuǎn)期健康受損，如GDM產(chǎn)婦產(chǎn)后2型糖尿病的發(fā)病率較正常孕婦顯著升高，且增加其子代出現(xiàn)代謝綜合征的風(fēng)險[4]。自從國際糖尿病與妊娠研究組重新制定了GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)以來，GDM發(fā)病率顯著上升。近年來，隨著我國二胎政策的開放，高齡產(chǎn)婦明顯增多，從而導(dǎo)致GDM的確診人群進(jìn)一步擴大。Zhu等[5]研究表明，中國GDM發(fā)病率處于全球中上水平，達(dá)10%～15%。

近年隨著對GDM研究增加，妊娠期婦女體內(nèi)的營養(yǎng)素水平也逐漸引起研究者的重視。不斷有研究表明，維生素D作為一種微量營養(yǎng)素，其水平與GDM、多種不良母嬰結(jié)局之間存在一定的相關(guān)性[6- 7]。有研究顯示，妊娠期間為了維持胎兒骨骼的生長，孕婦體內(nèi)的維生素D消耗量大幅度增加，可引起女性懷孕后維生素D普遍不足甚至缺乏[8]，其中GDM孕婦更是維生素D缺乏癥的高危人群[9]。維生素D制劑的補充是防止妊娠期維生素D缺乏的一種重要方式[10]。

目前，維生素D補充對GDM的影響是許多學(xué)者研究的熱點，國內(nèi)外關(guān)于兩者之間的研究很多，但均為小樣本研究，并且結(jié)果不盡相同，尚不能證明維生素D為GDM孕婦帶來積極影響。本研究通過對目前已發(fā)表的關(guān)于維生素D補充對GDM孕婦血脂控制程度及新生兒結(jié)局治療效果的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)開展Meta分析，評估了維生素D補充對GDM患者的血脂水平及新生兒結(jié)局等指標(biāo)的影響，擬為維生素D補充劑在GDM治療中的臨床應(yīng)用及進(jìn)一步的深入研究提供參考。

資料和方法

檢索策略檢索PubMed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫的所有中英文文獻(xiàn)，檢索日期為從建庫至2020年2月1日。英文檢索式為(vitamin D OR 25-(OH)D OR 1，25(OH)2D OR cholecalciferol OR calcifediol OR ergocalciferol)AND(gestational diabetes OR GDM OR(diabetes and pregnancy))AND((blood lipid OR serum lipid OR blood fat OR lipidemia)OR(pregnancy outcomes OR maternal outcomes OR neonatal outcomes))，中文檢索式為(維生素D OR 25(OH)D OR 25-羥基維生素 D OR 骨化三醇)AND(妊娠期糖尿病OR妊娠糖尿病 OR 糖尿病 OR 妊娠)AND(血脂 OR 脂代謝 OR母嬰結(jié)局OR結(jié)局OR妊娠結(jié)局OR新生兒結(jié)局OR新生兒高膽紅素血癥OR早產(chǎn)OR新生兒住院)。

文獻(xiàn)篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)RCT，語種為中文或英文；(2)以明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為 GDM 的患者；(3)干預(yù)組為補充維生素D，對照組為補充安慰劑或不補充。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象既往存在糖尿病、高血壓、內(nèi)分泌代謝等疾?。?2)文獻(xiàn)類型為病例報告、綜述；(3)重復(fù)報道；(4)近3個月服用過維生素D補充劑或鈣類制劑；(5)不能有效提取結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)；(6)數(shù)據(jù)不完整、統(tǒng)計方法錯誤及缺失的文獻(xiàn)。

試驗組服用維生素D，對照組采用安慰劑或空白對照。結(jié)局指標(biāo)為血清25-羥基維生素 D[25-Hydroxyvitamin D，25(OH)D]水平、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein，HDL)、三酰甘油(triglyceride，TG)、新生兒高膽紅素血癥、早產(chǎn)以及新生兒住院。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取由2名研究者獨立完成質(zhì)量評價和資料提取，之后進(jìn)行交叉核對，當(dāng)出現(xiàn)分歧時，共同討論解決。依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導(dǎo)手冊推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價[11]，手冊以“是”“否”和“不清楚”3種作為評價結(jié)果，內(nèi)容主要包括以下7個方面：(1)隨機序列的產(chǎn)生；(2)分配序列的隱藏；(3)所有研究參與者和人員采用盲法；(4)結(jié)果評估的盲法；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性結(jié)局報告；(7)其他偏倚來源。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第1作者、發(fā)表時間、地區(qū)、年齡、GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)、維生素D檢測方法、干預(yù)組和對照組人數(shù)、干預(yù)組及對照組的處理方法、試驗設(shè)計方法、2 組指標(biāo)的基線值、終點值。

統(tǒng)計學(xué)處理采用RvMan 5.3軟件對所納入RCT 偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價，計算每個結(jié)局變量干預(yù)前后變化值的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，標(biāo)準(zhǔn)差SD(Δ值)=[SD(基線)+SD2(終值)-2×0.5×SD(基線)×SD2(終值)] 1/2[12]；濃度數(shù)據(jù)統(tǒng)一單位，1 mmol/L=18 mg/dl。VD、TC、LDL、HDL、TG效應(yīng)量采用均數(shù)MD，新生兒高膽紅素血癥、早產(chǎn)和住院效應(yīng)量采用比值比RR。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計算效應(yīng)統(tǒng)計量及95%CI；采取Q-檢驗(檢驗水準(zhǔn)α為0.1)，并結(jié)合統(tǒng)計量I2進(jìn)行異質(zhì)性評價，如果研究結(jié)果間同質(zhì)性較好(P>0.1，I2<50%時)采取固定效應(yīng)模型，反之(P≤0.1，I2≥50%時)則采取隨機效應(yīng)模型；敏感性分析時，依次排除單個研究后重新估計合并效應(yīng)量，使用不同統(tǒng)計方法重新分析數(shù)據(jù)，檢驗結(jié)果的敏感度，觀察漏斗圖是否對稱初步判斷是否存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步采用Stata 12.0軟件行Egger回歸分析評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，P<0.05提示發(fā)表偏倚顯著。

結(jié) 果

檢索結(jié)果最終納入17篇文獻(xiàn)(其中英文文獻(xiàn)12篇，中文文獻(xiàn)5篇)，共1432例受試對象(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

文章的基本特征納入研究的一般信息見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖2、3。各研究均采用隨機對照原則，數(shù)據(jù)的完整性較好，不存在其他偏倚，但部分研究未說明分配序列的隱藏情況及盲法的使用情況。各研究均采用國際認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法測量結(jié)局指標(biāo)，部分研究存在失訪的情況。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 偏倚風(fēng)險圖總概

維生素D對 GDM 孕婦血清 25 (OH) D 的影響共納入7篇研究，數(shù)據(jù)之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=77%，P<0.001)，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析后未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，維生素D干預(yù)可提高患者血清25(OH)D水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=45.45，95%CI=(41.98，48.92)](圖4A)。

維生素D對GDM孕婦的血脂水平影響

TC：共納入7篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=6%，P=0.38)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組和對照組相比，TC變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.11，95%CI=(-7.17，-5.04)](圖4B)。

LD：共納入7篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=18%，P=0.29)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D 組與對照組相比，LDL的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-10.80，95%CI=(-14.72，-6.89)](圖4C)。

HDL：共納入8篇文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.76)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D 組與對照組相比，HDL的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.77，95%CI=(1.59，3.96)](圖4D)。

TG：共納入6篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=27%，P=0.23)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D 組與對照組相比，TG的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-8.11，95%CI=(-10.09，-6.13)](圖4E)。

A.維生素D；B.膽固醇；C.低密度脂蛋白膽固醇；D.高密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油

維生素D對GDM患者的新生兒結(jié)局影響

高膽紅素血癥：共納入8篇文獻(xiàn)，試驗組高膽紅素血癥發(fā)生率為40/321，對照組發(fā)生率為82/321，數(shù)據(jù)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.89)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D 組與對照組相比，新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.49，95%CI=(0.35，0.68)](圖5A)。

早產(chǎn)：共納入9篇文獻(xiàn)，試驗組早產(chǎn)發(fā)生率為19/440，對照組發(fā)生率為46/445，數(shù)據(jù)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D 組與對照組相比，新生兒早產(chǎn)的發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.44，95%CI=(0.27，0.72)](圖5B)。

新生兒住院：共納入4篇文獻(xiàn)，試驗組新生兒住院發(fā)生率為23/112，對照組發(fā)生率為52/111，數(shù)據(jù)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.61)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D 組與對照組相比，新生兒住院發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.44，95%CI=(0.29，0.67)](圖5C)。

A.新生兒高膽紅素血癥；B.早產(chǎn)；C.新生兒住院

敏感性分析及發(fā)表偏倚依次排除單個研究進(jìn)行敏感性分析以評價結(jié)果的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，剔除任意一項研究前后合并效應(yīng)值比較接近，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定。觀察各變量的漏斗圖發(fā)現(xiàn)除維生素D補充效果之外均對稱，因此采用Egger線性回歸法進(jìn)一步定量評價，結(jié)果提示不存在顯著發(fā)表偏倚(t=7.69，P>0.05)(圖6)。

圖6 維生素D的漏斗圖(A)和Egger線性回歸結(jié)果圖(B)

討 論

GDM患者合并高血脂將嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒健康。本研究分析了GDM患者補充維生素D對孕婦的血脂水平以及新生兒結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕婦在孕期補充維生素D可以顯著降低LDL、TG和TC，提高孕婦體內(nèi)維生素D水平，升高HDL，提示其能夠改善孕婦血脂譜，減少孕產(chǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險，與其他Meta分析結(jié)果不一致。Akbri等[30]的Meta分析發(fā)現(xiàn)維生素D可改善LDL水平，但未發(fā)現(xiàn)其對TG、TC、HDL的作用，推測其可能原因為Akbri等[30]納入的RCT大多數(shù)干預(yù)時間在6周以內(nèi)，缺乏長時間隨訪研究，可能存在臨床異質(zhì)性，而本研究則納入了一些干預(yù)時間相對較長的RCT，可觀察到維生素D補充的遠(yuǎn)期效果。有研究顯示，當(dāng)GDM患者合并脂代謝異常時，其妊娠并發(fā)癥風(fēng)險增加[31]，因此補充維生素D對于改善GDM患者及新生兒圍生期及產(chǎn)后的心血管不良結(jié)局具有重要意義[32]。

新生兒高膽紅素血癥是臨床常見疾病，該疾病損害嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致手足不自主運動、耳聾、抬頭無力、腦癱等后遺癥，具有嚴(yán)重的長期損害[33]。本研究發(fā)現(xiàn)GDM母親在孕期補充維生素D可降低高膽紅素血癥、早產(chǎn)以及新生兒住院的發(fā)生率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，納入的RCT研究同質(zhì)性高，且敏感性分析表明結(jié)果可靠。推測其可能原因為維生素D缺乏在孕婦中普遍存在[34]，而補充維生素D能夠增加機體抗菌肽的形成，抑制炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用[35]。此外，有研究表明妊娠期維生素D的缺乏與新生兒早產(chǎn)以及住院率存在相關(guān)性[36]。Palacios等[37]在一項綜述中也表明，補充維生素D可改善孕期母體維生素D狀況。母體維生素狀況的改善可能直接影響胎兒維生素D的供應(yīng)和新生兒體內(nèi)維生素D水平，同時可降低先兆子癇、早產(chǎn)等風(fēng)險。Rodrigues等[38]和Jahanjoo等[39]的Meta分析也表明，GDM孕期補充維生素D可以顯著降低新生兒并發(fā)癥的發(fā)生，如高膽紅素血癥、母嬰住院。以上結(jié)果均與本研究結(jié)果一致，提示孕期進(jìn)行維生素D補充的重要性和必要性。

本研究優(yōu)點在于：(1)與其他研究相比，納入文獻(xiàn)更多，樣本量更大，提高了檢驗效能；(2)很少有研究將早產(chǎn)和新生兒住院納入到Meta分析結(jié)局變量中，而這兩者可導(dǎo)致新生兒死亡等嚴(yán)重后果，對母兒圍產(chǎn)結(jié)局具有重要意義，因此本研究將彌補這一空缺，研究維生素D補充對早產(chǎn)及新生兒住院的影響。本研究存在以下不足：(1)結(jié)果中維生素D和TG水平的合并研究異質(zhì)性較高，可能原因與納入研究的實驗設(shè)計不一致，維生素D的服用劑量及方式差異、隨訪時間以及對照組的選擇差異有關(guān)。(2)原始研究風(fēng)險評估發(fā)現(xiàn)，分組隱匿以及結(jié)局的盲法評價存在較高風(fēng)險：毛書輝等[20]、周海仙等[17]和岳曉玲等[16]的研究隨機數(shù)產(chǎn)生以及分組隱匿上的研究設(shè)計并不嚴(yán)謹(jǐn)，Li等[27]、周海仙等[17]和李荔等[24]的研究中盲法設(shè)計存在高風(fēng)險。(3)多數(shù)研究缺乏對維生素的安全性評價。(4)由于納入研究均為RCT，研究對象具有明確納入排除標(biāo)準(zhǔn)，與一般患者人群具有一定的差異；此外，研究對象在醫(yī)院中接受相關(guān)干預(yù)，其所處環(huán)境也可能對干預(yù)效果造成一定的影響。因此，在解釋研究結(jié)果及外推到一般人群中需謹(jǐn)慎。

綜上，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GDM患者妊娠期補充維生素D可以降低體內(nèi)LDL、TG、TC水平，升高 GDM 患者的血清25(OH)D 水平及HDL水平，降低血脂水平紊亂的風(fēng)險，同時可以降低新生兒早產(chǎn)、高膽紅素血癥以及住院的風(fēng)險。但由于缺乏多地區(qū)、高質(zhì)量的RCT，尚不能做出最終結(jié)論，仍需進(jìn)一步研究以提供更有力的證據(jù)。