血漿中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值預(yù)測急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓患者半年預(yù)后的價(jià)值

洪 果, 呂亞星, 王 韌, 趙媛媛, 宋志偉, 李曉波

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116044;3.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 腦科中心, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

機(jī)械血栓切除術(shù)(MT)是急性缺血性腦卒中(AIS)最有效的治療方法。2018年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)[1-2]AIS中早期管理指南和AIS血管內(nèi)治療多發(fā)共識聲明建議，符合靜脈溶栓指征的患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療的同時也可同步進(jìn)行血管內(nèi)機(jī)械取栓的治療。目前普遍認(rèn)為炎癥是腦梗死發(fā)展和預(yù)后不良的重要病理生理過程。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是潛在的新型炎性生物學(xué)標(biāo)志物，其穩(wěn)定性和特異度更高。最新研究[3]表明，高NLR是急性腦梗死患者預(yù)后不良的重要預(yù)測因子。在接受重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓或者取栓治療的急性腦梗死患者中，較高的NLR能夠預(yù)測3個月的不良預(yù)后[4-5]。本研究評估血漿NLR對取栓患者半年預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2019年8月江蘇省蘇北人民醫(yī)院AIS機(jī)械取栓患者105例，其中男68 例，女37例，平均年齡66.74歲; 前循環(huán)梗死74例，后循環(huán)梗死31例; 頸內(nèi)動脈閉塞34例，大腦中動脈閉塞37例，頸內(nèi)動脈合并大腦中動脈閉塞2例，大腦前動脈閉塞1例。在取栓治療半年后對研究對象進(jìn)行隨訪，按照改良Rankin量表(mRS)評分結(jié)果分為2組，其中預(yù)后良好組定義為mRS評分0～3分，預(yù)后不良組定義為mRS 評分4～6分[6]。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 18歲以上患者; ② 急性腦梗死發(fā)作前mRS評分小于2分者; ③ 前循環(huán)閉塞小于6 h而后循環(huán)閉塞小于24 h者; ④ 有顯著神經(jīng)功能缺損者，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分大于等于6 分; ⑤ 頭顱CT提示Alberta卒中項(xiàng)目早期CT(ASPECTS)評分大于6分者; ⑥ 經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA)、頭部MR血管成像(MRA)或頭頸部CT血管造影(CTA)證實(shí)顱內(nèi)責(zé)任大血管閉塞者; ⑦ 所有患者均接受MT治療。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 頭顱CT提示顱內(nèi)出血，機(jī)體其他部位存在活動性出血或者明顯出血傾向者; ② 近半個月內(nèi)有重大外科手術(shù)史或創(chuàng)傷史者; ③ ASPECTS評分小于6分者; ④ 隨機(jī)血糖小于2.7 mmol/L或大于22.2 mmol/L者; ⑤藥物無法控制的嚴(yán)重高血壓者; ⑥ 合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者; ⑦ 患者或其法定代理人未簽署知情同意書。本研究經(jīng)江蘇省蘇北人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者由親屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集入組患者的一般資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、房顫、冠心病、入院收縮壓、入院舒張壓、手術(shù)時間、入院NIHSS。急診入院抽血，采集患者血液樣本，檢測紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、尿比重、空腹血糖、糖化血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比。經(jīng)同一血液樣本測得中性粒細(xì)胞百分比與淋巴細(xì)胞百分比的數(shù)值，計(jì)算出NLR。比較前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組以及頸內(nèi)動脈組與大腦中動脈閉塞組的相關(guān)臨床指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 不同預(yù)后患者基線資料比較

預(yù)后良好組與預(yù)后不良組手術(shù)時間、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比及NLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 不同預(yù)后急性腦梗死機(jī)械取栓患者的臨床資料比較

2.2 前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組相關(guān)臨床資料比較

前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組手術(shù)時間、入院NIHSS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組相關(guān)臨床資料比較

2.3 頸內(nèi)動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組相關(guān)臨床資料比較

頸內(nèi)動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組相關(guān)臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 頸內(nèi)動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組相關(guān)臨床資料比較

2.4 二元Logistic回歸分析

以急性腦梗死取栓患者的半年預(yù)后作為因變量，以手術(shù)時間、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比及NLR作為自變量，校正其他臨床資料水平后進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，手術(shù)時間、NLR是預(yù)測急性腦梗死機(jī)械取栓患者半年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。見表4。

表4 影響急性腦梗死機(jī)械取栓患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

2.5 NLR、手術(shù)時間判斷腦梗死機(jī)械取栓半年預(yù)后的診斷效能

NLR判斷急性腦梗死取栓半年預(yù)后的ROC曲線下面積(AUC)為 0.759, 當(dāng)最佳臨界值為4.685時，其約登指數(shù)為0.565, 敏感度為74.50%, 特異度為82.00%, 95%CI為0.662～0.855。手術(shù)時間判斷急性腦梗死取栓半年預(yù)后的AUC為0.623, 當(dāng)最佳臨界值為81.500 min時，其約登指數(shù)為0.245, 敏感度為74.50%, 特異度為50.00%, 95%CI為0.516～0.731。見圖1。

圖1 NLR及手術(shù)時間預(yù)測取栓半年不良預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

NLR整合了中性粒細(xì)胞非特異度炎癥和淋巴細(xì)胞免疫調(diào)控的信息，是一種較易獲取的標(biāo)志物。目前，研究[7]表明NLR與腦血管疾病的關(guān)系密切。高NLR可以預(yù)測AIS患者短期的不良預(yù)后，與入院時梗死的嚴(yán)重程度、主要不良事件和缺血性卒中復(fù)發(fā)也存在關(guān)聯(lián)[8]。高NLR還可以預(yù)測缺血性腦梗死患者頸動脈斑塊的狹窄程度，提高對頸動脈狹窄的診斷率[9]。SUN Y等[10]研究指出, NLR值越高提示炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。NLR可以預(yù)測急性腦出血(ACH)患者神經(jīng)功能惡化及不良事件發(fā)生率[11-13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組的手術(shù)時間、中性粒細(xì)胞百分比、NLR更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 但淋巴細(xì)胞百分比低于預(yù)后良好組，這也是造成預(yù)后不良組NLR值升高的直接原因。

升高的NLR可以預(yù)測ASI取栓患者的半年不良預(yù)后，其診斷效能AUC為0.759, 且敏感度和特異度均較高。LUX D[14]等分析機(jī)械取栓干預(yù)后24 h內(nèi)檢測NLR預(yù)測3個月內(nèi)短期神經(jīng)功能缺損的價(jià)值，通過ROC曲線計(jì)算出最佳cut-off值為5.5, 敏感度為80.0%, 特異度為60.0%。本研究計(jì)算NLR預(yù)測半年預(yù)后的最佳cut-off值為4.685, 敏感度74.50%, 特異度為82.00, 與LUX D等研究結(jié)果的差異可能與隨訪時間和納入對象有關(guān)。研究[15-17]認(rèn)為, AIS發(fā)生后，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均參與病理生理過程，一方面，中性粒細(xì)胞在AIS發(fā)病早期最先向血管病變部位遷移、聚集，通過釋放蛋白酶、氧自由基及細(xì)胞黏附分子等直接或間接加劇腦組織的損傷; 另一方面，中性粒細(xì)胞增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)，直接破壞血腦屏障(BBB)，引起繼發(fā)性腦損傷或出血性轉(zhuǎn)化。既往研究[18-19]表明，減少中性粒細(xì)胞浸潤可降低大腦中MMP-9水平，從而減輕AIS后BBB的損傷; 脂質(zhì)多糖或集落刺激因子導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞增多可加重溶栓后BBB破壞和神經(jīng)功能障礙。

研究[20]顯示，中性粒細(xì)胞有N1型和N2型兩種亞型，N1型中性粒細(xì)胞起促炎作用，參與腦水腫和神經(jīng)毒性過程; N2型中性粒細(xì)胞起抗炎作用，限制過度的免疫反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元生長和參與腦組織重塑。就中性粒細(xì)胞在腦梗死發(fā)病過程中的整體效應(yīng)而言，以促炎作用為主。淋巴細(xì)胞在炎癥的發(fā)展過程中具有重要作用，淋巴細(xì)胞在損傷的血管內(nèi)皮上不斷積累，影響著疾病進(jìn)展，在AIS后期主要起負(fù)向調(diào)控的保護(hù)作用，以抗炎作用為主。與中性粒細(xì)胞相似，淋巴細(xì)胞也擁有效應(yīng)相反的不同亞型，分泌白細(xì)胞介素10(IL-10)的調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)元的存活，而循環(huán)中的T淋巴細(xì)胞以及Th1、Th17會加劇炎癥反應(yīng)，阻斷其他細(xì)胞因子的神經(jīng)保護(hù)作用[21-22]。中性粒細(xì)胞數(shù)的升高和淋巴細(xì)胞數(shù)的減少導(dǎo)致NLR升高，可能是因?yàn)橹行粤＜?xì)胞活化和應(yīng)激反應(yīng)對淋巴細(xì)胞抑制的綜合作用結(jié)果。

本研究中，前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組、頸內(nèi)動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組的NLR值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示NLR值對不同部位大血管閉塞梗死類型預(yù)后的影響不大，但后循環(huán)缺血組和大腦中動脈閉塞組NLR整體水平更高，可能與后循環(huán)缺血和大腦中動脈閉塞組預(yù)后更差有關(guān)。同時，前循環(huán)梗死組與后循環(huán)梗死組手術(shù)時間、入院NIHSS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 這可能與后循環(huán)梗死組手術(shù)難度和入院病情較為嚴(yán)重相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)手術(shù)時間是預(yù)測急性腦梗死取栓患者半年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HASSAN AE等[23]研究表明，機(jī)械取栓的手術(shù)時間可能是決定血管再通、影響預(yù)后的重要決定因素，手術(shù)時間1 h以內(nèi)的患者預(yù)后優(yōu)良率明顯高于取栓時間1 h以上者。SPIOTTA AM等[24]研究也發(fā)現(xiàn)，較長的手術(shù)時間會導(dǎo)致較低的再通率，影響患者預(yù)后?？傊?，血漿NLR的升高對AIS機(jī)械取栓半年不良預(yù)后有較好的預(yù)測價(jià)值。