代謝相關(guān)性多囊卵巢綜合征及其理論基礎(chǔ)

江 波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院, 北京, 100050)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種病因不明、異質(zhì)性的疾病。美國國立健康研究院(NIH)的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)、中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會推薦的2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[1]和2006年美國雄激素過多-PCOS學(xué)會(AE-PCOS)[2]提出的AES標(biāo)準(zhǔn)稍有差異，但均將高雄激素和稀發(fā)排卵伴或不伴卵巢多囊樣改變作為重要依據(jù)。遵循這一思路，婦科內(nèi)分泌疾病的治療藥物也都以炔雌醇環(huán)丙孕酮等抗高雄激素藥物為主，然而治療效果并不理想。

1 PCOS的不同分型與代謝綜合征的關(guān)系

根據(jù)PCOS的3大診斷標(biāo)準(zhǔn)，PCOS分型見表1。A型、B型和C型患者伴有肥胖、胰島素水平升高、胰島素抵抗、血脂升高等代謝綜合征的基本特征以及雄激素水平升高。D型患者有卵巢多囊樣改變和月經(jīng)稀發(fā)，但雄激素水平處于正常水平。

表1 PCOS分型

流行病學(xué)證據(jù)[3-4]也多次證明PCOS患者糖耐量異常, 2型糖尿病的發(fā)病率會顯著升高。中國尚缺乏確切的PCOS發(fā)病率的年度動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，但近年來PCOS發(fā)病率逐年升高卻是婦科內(nèi)分泌醫(yī)生真實(shí)的感受，這可能與中國肥胖/超重、2型糖尿病等發(fā)病率升高相關(guān)。

PCOS發(fā)病率逐年升高，而PCOS的診斷、分型標(biāo)準(zhǔn)卻未出現(xiàn)根本性的改變，給臨床研究工作、臨床診療策略的更新帶來了很大的困難。從PCOS發(fā)生機(jī)制和病理生理的研究結(jié)果入手，對其分類進(jìn)行重新定義，推動PCOS診療體系的更新具有重要的意義[5]。

2 從脂肪內(nèi)分泌學(xué)角度再次認(rèn)識PCOS

脂肪組織不僅是機(jī)體儲存能量的重要器官，還涉及多種細(xì)胞因子、激素和代謝產(chǎn)物的生成與調(diào)控，如脂肪組織是性腺外含有芳香化酶最為豐富的組織，可產(chǎn)生雌二醇、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、瘦素等多種激素與細(xì)胞因子。脂肪內(nèi)分泌功能的發(fā)現(xiàn)為研究代謝性疾病的發(fā)生機(jī)制及其與慢性炎癥過程的關(guān)系提供了線索。

2.1 類固醇激素

肥胖人群雌二醇水平顯著升高與白色脂肪組織表達(dá)的芳香化酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇相關(guān)[6]。卵巢是絕經(jīng)前女性雌激素的主要來源，脂肪組織則是絕經(jīng)后女性雌激素的主要來源。TNF-α、IL-6和瘦素加速脂肪組織類固醇激素的生成，胰島素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和葡萄糖抑制性相關(guān)激素結(jié)合蛋白的肝臟合成，使性激素更多地以游離和具有生物學(xué)活性的形式存在[7]。高胰島素血癥也可以誘導(dǎo)卵巢和腎上腺的雄激素合成[8]。

2.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，與脂聯(lián)素受體1、脂聯(lián)素受體2結(jié)合，通過激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)發(fā)揮生物學(xué)活性[9]。在肥胖人群中，脂聯(lián)素的分泌水平呈進(jìn)行性下降。脂聯(lián)素具有一定的胰島素增敏作用，可增加骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，同時與胰島素發(fā)揮協(xié)同作用而抑制肝臟的糖異生。脂聯(lián)素還可抑制TNF-α表達(dá)而發(fā)揮抑制慢性炎癥過程、動脈粥樣硬化等作用。

2.3 抵抗素

人抵抗素包含108個氨基酸的前肽，在分泌前被切除。抵抗素是肥胖病與胰島素抵抗的“橋梁”[10]。小鼠的抵抗素已被明確由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，并能降低骨骼肌細(xì)胞等對胰島素的敏感性。

2.4 纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)

PAI-1是絲氨酸蛋白酶家族成員，是組織型和尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)的特異性抑制劑，可抑制纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，從而減少纖維蛋白和細(xì)胞基質(zhì)的溶解[11]。脂肪組織是PAI-1的主要來源，經(jīng)手術(shù)切除脂肪組織和減肥均能有效降低PAI-1水平。2型糖尿病患者成功進(jìn)行體質(zhì)量管理后，血PAI-1水平顯著降低[12]。體型、血糖水平和PAI-1明確相關(guān)，而纖維蛋白原與D-二聚體(D-D)無明顯改變。PAI-1還與心前區(qū)脂肪堆積相關(guān)，是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[13]。

2.5 瘦素與瘦素抵抗

瘦素由白色脂肪組織合成，近年來發(fā)現(xiàn)其在乳腺上皮細(xì)胞、胎盤、胃黏膜上皮細(xì)胞也有合成[14]。瘦素受體主要分布于下丘腦代謝調(diào)節(jié)中樞，可發(fā)揮抑制食欲、減少能量攝取、增加能量消耗、抑制脂肪合成等作用。瘦素的主要生理功能有: ① 雙向調(diào)節(jié)食欲，在肥胖時分泌增加抑制食欲，在消瘦時分泌減少促進(jìn)食欲; ② 增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，增加能量消耗; ③抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪分解; ④ 對胰島素合成的負(fù)反饋?zhàn)饔?。胰島素可促進(jìn)瘦素的分泌，而升高的瘦素則能負(fù)反饋地抑制胰島素的合成與分泌。在肥胖人群中，瘦素過度分泌直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，稱之為瘦素抵抗。瘦素可以通過誘導(dǎo)γ干擾素(IFN-γ)的合成，進(jìn)而誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡[15]。

2.6 胰島素

肥胖人群中脂肪組織過營養(yǎng)化，游離脂肪酸釋放進(jìn)入體循環(huán)中，在外周組織、肝臟、骨骼肌胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體中表達(dá)下降，胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性降低，與脂肪代謝相關(guān)的分解酶系過表達(dá)，從而表現(xiàn)為高血糖和胰島素抵抗。

2.7 免疫分子

過度的營養(yǎng)素包括游離脂肪酸(FFAs)、葡萄糖、下游的代謝產(chǎn)物二脂酰甘油、神經(jīng)酰胺等可直接啟動免疫過程。例如, FFAs進(jìn)入肝臟可以結(jié)合肝細(xì)胞的Toll樣受體4(TLR4), 改變糖代謝途徑關(guān)鍵酶系的表達(dá)[16]。FFAs還可以結(jié)合巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的TLR4, 通過TLR4途徑激活NF-κB信號通路，上調(diào)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，如TNF-α、IL-6、IL-8、趨化因子(C-C基序)配體5(CCL5)和CCL2等，同時也可增加芳香化酶的表達(dá)與雌激素的合成。CCL2作為趨化因子，吸引單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集，形成正反饋機(jī)制，在脂肪組織形成慢性炎癥的微環(huán)境。糖代謝終產(chǎn)物可結(jié)合淋巴細(xì)胞的晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)，同時以巨噬細(xì)胞為主，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和其他細(xì)胞亞群的淋巴細(xì)胞浸潤脂肪組織。

正常人的脂肪組織中, M2巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD4+Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)產(chǎn)生具有抗炎活性的IL-4、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1), 聯(lián)合脂聯(lián)素和瘦素維持免疫狀態(tài)的平衡。在肥胖人群的脂肪組織中，上述平衡被打破，脂肪組織巨噬細(xì)胞的增加和巨噬細(xì)胞從抗炎的M2型向促炎的M1型轉(zhuǎn)變，分泌了大量TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)[17]。

3 PCOS的病因?qū)W研究

PCOS患者隨訪5～10年后，陸續(xù)會發(fā)生繼發(fā)糖耐量異?；?型糖尿病，但這一結(jié)果只能說明PCOS與糖耐量異常或2型糖尿病具有相關(guān)性，并不能論證二者的因果關(guān)系。

PCOS具有一定的家族聚集性，而這種家族聚集性可以從多個方面進(jìn)行解釋: ① 同一家族具有類似的生活方式，同一個地域人群也具有相似的生活方式。用相似的生活方式可以一定程度上解釋PCOS的家族聚集性。② 肥胖等代謝綜合征可以影響配子的表觀遺傳學(xué)特征，并且這種表觀遺傳學(xué)的改變可以遺傳到下一代，使下一代發(fā)生肥胖的概率明顯升高。這種修飾和遺傳并未發(fā)生在基因組水平上，其表現(xiàn)的也是家族的聚集性。③ PCOS母親的高雄激素水平可在孕晚期影響女性子代的卵子，導(dǎo)致第3代的脂肪細(xì)胞體積、基因表達(dá)、脂肪合成和能量代謝均發(fā)生改變[18]。④ 基因組學(xué)研究[19-21]結(jié)果提示，糖耐量相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與PCOS相關(guān)。

脂肪內(nèi)分泌學(xué)對脂肪組織相關(guān)的免疫分子浸潤、細(xì)胞因子和炎癥因子的異常合成和分泌已在前文描述。此外，代謝綜合征中血糖水平的長期升高可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)非特異性糖基化(ACEs), 進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗、高雄激素血癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和乏氧[22-23]。腸道菌群的研究[24]證明, PCOS和多囊卵巢形態(tài)(PCOM)患者的高雄激素水平、總睪酮、多毛征和腸道菌群的α多樣性呈負(fù)相關(guān)。研究[25]顯示, PCOS不伴肥胖者腸道菌群導(dǎo)致的氨基酸和嘧啶、嘌呤代謝改變更為顯著, PCOS伴肥胖者腸道菌群更多地影響了營養(yǎng)素的吸收和糖代謝，使能量更容易被宿主吸收和積累。研究[26]發(fā)現(xiàn)了腸道菌群-膽汁酸-IL-22軸在PCOS形成中的重要作用，提出了改變腸道菌群、調(diào)整膽汁酸代謝對PCOS的治療具有潛在的意義。腸道菌群的干預(yù)可以影響月經(jīng)周期和藥物的治療效果[27], 進(jìn)一步說明了代謝改變在PCOS中的重要作用和因果關(guān)系，這也說明了和腸道菌群相關(guān)的代謝改變在PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制中具有重要的意義。

健康的生活方式能夠逆轉(zhuǎn)肥胖伴PCOS的病理過程已成為基本共識[28], 證明了代謝因素是PCOS發(fā)生的基本原因。2021年, SIEMIENOWICZ K J等[29]通過綿羊模型研究了脂肪組織在青春期至成年的發(fā)育過程中的作用，最終成功建立了綿羊的PCOS模型，這提示能量代謝與PCOS形成的關(guān)系。作者團(tuán)隊(duì)通過生酮飲食改變患者的脂肪代謝，已成功干預(yù)了數(shù)百名PCOS伴肥胖患者，證明飲食結(jié)構(gòu)的改變可以改善患者的代謝狀況，實(shí)現(xiàn)對PCOS的有效治療，這也從另一個角度證明了脂肪代謝與PCOS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系。聯(lián)合使用胰島素增敏劑[30]或者提高循環(huán)中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(MANF)[31], 可改善胰島素抵抗和高雄激素血癥，使部分患者恢復(fù)月經(jīng)。

4 代謝相關(guān)性多囊卵巢綜合征概念的提出及其展望

綜合目前基于腸道菌群、糖脂代謝研究進(jìn)展，可以推斷代謝異常是PCOS發(fā)生的關(guān)鍵因素，特定人群的遺傳多態(tài)性造成其對代謝改變的易感性。這一類PCOS患者可稱為代謝相關(guān)性多囊卵巢綜合征(metabolic associated polycystic ovary syndrome, MAPs)。脂肪組織與MAPs發(fā)生機(jī)制見圖1。MAPs的提出有利于改變目前以抗雄激素為主要策略的臨床實(shí)踐和臨床研究思路，更加強(qiáng)調(diào)病因治療，從腸道菌群和生活方式干預(yù)入手，能夠?qū)崿F(xiàn)更加有效的治療，也有利于進(jìn)一步的臨床研究工作。例如，肥胖往往伴隨維生素D缺乏，補(bǔ)充維生素D有利于患者的體質(zhì)量管理，這一認(rèn)知是否可以應(yīng)用到MAPs的治療上; 如何合理使用糞菌移植、益生菌補(bǔ)充或者益生元/合生元的補(bǔ)充，并選擇合適的適應(yīng)證對MAPs進(jìn)行治療; 基因組學(xué)的易感基因型研究中可以更加專注PCOS的部分亞型，去除D型等混雜因素，更有利于研究結(jié)果分析。TIAN Y等[32]已通過PCOS全基因組關(guān)聯(lián)分析(PCOS-GWAS)識別伴有代謝綜合征或胰島素抵抗的PCOS患者，發(fā)現(xiàn)THADA、INSR、TOX3和DENND1A的特定基因型是其危險(xiǎn)因素。

圖1 脂肪組織和MAPs發(fā)生機(jī)制示意圖

總之, MAPs的提出是基于代謝綜合征和PCOS相關(guān)性的普遍認(rèn)識，代謝綜合征得到顯著改善，病因去除后, PCOS應(yīng)可以緩解，甚至治愈。