治哮喘，不可長期單用福莫特羅

哮喘是一種慢性氣道疾病，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，需要使用平喘藥來治療。平喘藥是指能作用于哮喘發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，以緩解或預防哮喘發(fā)作的藥物。常用平喘藥可分為6類：①β腎上腺受體激動劑；②M膽堿受體拮抗劑；③黃嘌呤類藥物；④過敏介質(zhì)阻釋劑；⑤腎上腺糖皮質(zhì)激素；⑥抗白三烯類藥物。

其中，β腎上腺受體激動劑包括非選擇性β受體激動劑和（選擇性）β2受體激動劑。β2受體激動劑主要激動呼吸道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離鈣離子減少，從而松弛支氣管平滑肌，抑制炎性細胞釋放過敏反應介質(zhì)，增強纖毛運動與黏液清除，降低血管通透性，減輕呼吸道水腫，從而發(fā)揮平喘作用，如沙丁胺醇、特布他林就是短效β2受體激動劑。近些年來，人們還研發(fā)出了對β2受體選擇性更強、作用維持時間更久的長效β2受體激動劑，其中就包括今天的主角——福莫特羅。

吸收好，起效快，作用時間長

福莫特羅是由日本公司開發(fā)的β2受體激動劑，1986年3月其片劑首次在日本上市，用于治療慢性支氣管哮喘、夜間哮喘、運動性哮喘、慢性阻塞性肺病以及兒童非哮喘性呼吸道疾病。

福莫特羅具有強力而持續(xù)的支氣管擴張作用，可在吸入數(shù)分鐘后擴張氣管，減少氣道阻力，且此作用明顯比同等劑量的沙丁胺醇和特布他林強?？诜樟己?，服后30分鐘起效，約4小時后達最大效應；吸入給藥5分鐘即起效，約2小時達高峰，經(jīng)腎臟排泄。

哮喘急性發(fā)作時可選擇短效β2受體激動藥，如沙丁胺醇。既然福莫特羅的支氣管擴張作用比沙丁胺醇強，起效快，作持續(xù)時間長（約12小時），那哮喘急性發(fā)作時是否可以單用福莫特羅呢？答案是否定的。臨床發(fā)現(xiàn)，長效β2受體激動劑可增加與哮喘有關的死亡風險，因此其僅用于其他哮喘藥物未充分控制的患者，或者病情嚴重需要開始使用包括本藥在內(nèi)的二種藥物方案者，而不單獨用于哮喘的急性發(fā)作。

支氣管哮喘是由多種炎癥細胞，包括嗜酸性粒細胞（EOS）、肥大細胞、淋巴細胞、上皮細胞等及其細胞組分參與的慢性氣道炎癥，其中EOS起著尤為關鍵的作用。聚集活化的EOS可以分泌多種炎性物質(zhì)，參與氣道炎癥反應及氣道重塑，還參與抑制氣道的免疫反應。

而福莫特羅具有抗過敏和抗炎作用，能對抗血管通透性增高，可抑制抗原誘發(fā)的EOS聚集，對血小板活化因子所誘發(fā)的EOS的聚集亦有抑制作用，也可抑制肥大細胞介質(zhì)的組胺釋放，其作用與組胺H1受體拮抗劑（如氯雷他定）、肥大細胞穩(wěn)定劑（如酮替芬）類似。有臨床研究證明福莫特羅能夠減少肺組織內(nèi)嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）的含量；一些研究表明在體外福莫特羅能夠通過抑制血小板或纖維母細胞等多種途徑抑制EOS的活化，減少炎癥介質(zhì)的釋放。

利用福莫特羅具有明顯的抗炎作用，可明顯抑制抗原誘發(fā)的EOS聚集與浸潤、血管通透性增高；對吸入組胺引起的微血管滲漏與肺水腫也有明顯保護作用，臨床上常與其他藥物合用，用于速發(fā)性與遲發(fā)性哮喘反應、肺水腫的治療。

個體化用藥，注意正確使用方法

臨床常用福莫特羅的富馬酸鹽，即富馬酸福莫特羅。其片劑主要用于緩解支氣管哮喘、急性支氣管炎、喘息性支氣管炎或肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀。成人口服富馬酸福莫特羅片劑40～80μg（微克），每天2次；兒童口服富馬酸福莫特羅片劑按每千克體重每日4μg，分2～3次服用。劑量可根據(jù)年齡、癥狀的不同適當增減。

富馬酸福莫特羅粉吸入劑用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。此劑型作為吸入給藥，劑量應個體化，盡量使用最低有效劑量。因缺乏安全性及有效性的數(shù)據(jù)，不建議6歲以下兒童使用。對于成人來說，常規(guī)劑量為一日1次或2次，一次12μg，早晨和/或晚間給藥。有些患者需提高劑量，一日1～2次，一次12～24μg，每日最多可吸48μg。哮喘夜間發(fā)作，可于晚間給藥1次。本品不應該（不足以）用于哮喘一線治療。

福莫特羅的不良反應，常見為頭痛、心悸、震顫。偶見急躁、不安、失眠、肌肉痙攣、心動過速；震顫和心悸可能出現(xiàn)，一般是一過性的，隨著治療的進行而減低；罕見有皮疹、蕁麻疹及支氣管痙攣。

臨床應用時有以下注意事項：

1.對本品過敏者禁用。

2.心血管功能紊亂、糖尿病、肝功能不全、低鉀血癥、嗜鉻細胞瘤、腎功能不全、甲狀腺功能亢進癥患者以及孕婦慎用；早產(chǎn)兒和新生兒的用藥安全性尚未確定。

3.在醫(yī)生的指導下正確使用藥物。若按用法用量正確使用仍未見療效時， 可認為不適合使用本藥而應終止給藥。給兒童用藥時， 要正確指導使用方法，同時密切觀察治療過程。

4.連續(xù)過度給藥時，可能會引起心律不齊，有時可能會導致心臟驟停，因此要注意不要過度給藥。

5.和所有β2受體激動劑一樣，甲亢、嗜鉻細胞瘤、肥厚性梗塞性心肌病、特發(fā)性主動脈膜下狹窄、嚴重高血壓、頸內(nèi)動脈-后交通動脈動脈瘤、或其他嚴重的心血管病患者（心肌缺血、心動過速或嚴重心衰者）應慎用。福莫特羅能引起Q-TC間期延長，因此伴Q-TC間期延長的患者及使用影響Q-TC間期的藥物（如阿司咪唑、特非那丁、氯雷他定、西沙必利、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、胺碘酮、奎尼丁等）治療的患者應慎用。

6.β2受體激動劑影響血糖代謝，用藥初期，糖尿病患者應注意血糖的控制。

7.由于其激動β受體，可能造成低血鉀癥。合用茶堿類藥物、類固醇藥物和利尿劑可能加強低血鉀作用。哮喘急性發(fā)作時，應更加注意，因缺氧會增加此危險性。聯(lián)合用藥也可能增加血鉀降低的風險。因此，在上述情況下，建議監(jiān)測血鉀濃度。

8.如果同時使用β受體阻斷劑，包括使用滴眼制劑（如噻嗎洛爾滴眼液），都可能造成本藥作用受到抑制。

不推薦長期單用，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素效果更好

長期、單獨應用長效β2受體激動劑（如福莫特羅、沙美特羅）會對肝腎功能造成一定的損害作用，對消化系統(tǒng)也會有一定的影響，還可能導致機體對藥物的敏感性降低，無法達到使用效果。研究表明，氣道變應性炎癥是哮喘的主要病理特征，所以抑制氣道炎癥是治療哮喘的根本措施之一。使用長效β2受體激動劑可使哮喘癥狀減輕或消失，但單獨應用并不能治療基礎炎癥反應，反而會造成哮喘被治愈的假象，患者一旦遇到誘發(fā)因素很可能會出現(xiàn)哮喘加重。并且由于持續(xù)存在的氣道炎癥尚未得到控制，其病情在總體上會呈現(xiàn)緩慢加重的趨勢，甚至有引起哮喘死亡的風險。盡管發(fā)生率非常低，但是需引起警惕。

所以，各國指南均建議，長效β2受體激動劑應始終與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，而且僅當吸入性糖皮質(zhì)激素不能控制哮喘癥狀時才使用；在沒有常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療哮喘時，不應將長效β2受體激動劑用于運動型哮喘的癥狀緩解。

糖皮質(zhì)激素可控制氣道慢性炎癥，同時使機體對β2受體激動劑的反應更加敏感；長效β2受體激動劑對有可逆性氣道阻塞者有舒張支氣管平滑肌的作用，兩類藥聯(lián)合具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，并減少大劑量糖皮質(zhì)激素和單獨使用長效β2受體激動劑的不良反應，達到1+1>2的效果。所以在臨床治療中，通常不單獨使用福莫特羅和沙美特羅，而是和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霧化吸入使用，或者使用其復方制劑，如布地奈德福莫特羅粉吸入劑（布地奈德和福莫特羅的復方制劑，商品名信必可都保）、沙美特羅替卡松粉吸入劑（丙酸氟替卡松和沙美特羅的復方制劑，商品名舒利迭）。

那信必可都保和舒利迭該怎么選呢？我們分別將二者拆分開來進行比較。

首先來看布地奈德和丙酸氟替卡松，它們都屬于糖皮質(zhì)激素，主要是控制炎癥和抗過敏。布地奈德在保留較高親脂性的同時，具有高親水性，更易透過氣道黏液層，發(fā)揮快速抗炎作用；而且肺內(nèi)沉積率高，抗炎作用較強。丙酸氟替卡松脂溶性比布地奈德大，受體親和力強，但同時由于不溶于水，所以不易透過氣道黏膜的親水層，在氣道停留時間短。表觀分布容積大、半衰期長、肺內(nèi)的清除減慢，作用比布地奈德強，作用時間更長久，同時全身性不良反應的潛在危險較布地奈德大。而布地奈德則起效更快，是目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的可用于妊娠期的吸入糖皮質(zhì)激素，在孕期安全性方面，布地奈德要更勝一籌。

再來看沙美特羅和福莫特羅，它們都屬于長效的選擇性β2受體激動劑，在作用時間上（都在12小時左右），兩藥并沒有明顯的優(yōu)劣之分。如果夜里喘息嚴重，建議用沙美特羅，氣道痙攣的話用福莫特羅，所以在作用類型上各有所側重。福莫特羅起效時間（2～5分鐘）要比沙美特羅（5～15分鐘）快，在急性哮喘發(fā)作時，我們都希望能盡快控制癥狀，速度上福莫特羅要優(yōu)于沙美特羅。所以福莫特羅既可用于迅速緩解哮喘癥狀，又可作為維持治療藥，而沙美特羅更適合做維持治療藥。福莫特羅大部分經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄；而沙美特羅隨尿及糞便排泄，消除方式不同。

最后是吸入裝置的不同。信必可都保的吸入裝置被稱為“都?！?，舒利迭的吸入裝置被稱為“準納器”：①都保是長形的，準納器是圓形的。②都保沒有計數(shù)窗口，只能通過顏色的變化來判斷剩余的藥量；準納器有計數(shù)窗口，可準確顯示吸入后剩余的次數(shù)。③都保的吸氣阻力比較大，不適用于老年患者、兒童患者以及肺功能較差的患者；準納器的吸氣阻力較小，比較容易吸入，更適用于上述患者。④都保中乳糖含量較低，患者吸入后通常反映沒有味覺，不知道是否已經(jīng)吸入；準納器的藥粉中乳糖含量較高，患者吸入后有味覺感受。

整體而言，在避免哮喘的急性發(fā)作方面，布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可都保）較沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭）更具有優(yōu)勢。而如果肝功能不全，建議選擇沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭）對肝臟影響相對小些。最后提醒大家，在使用吸入劑時必須使用專用吸入裝置，并保證能夠嚴格按照說明書正確使用該吸入裝置。

>>擴展鏈接 沙丁胺醇的用法用量

沙丁胺醇是我們更為熟知的哮喘治療藥物，有片劑、膠囊劑、氣霧劑、粉霧劑、注射劑等多種劑型。哮喘發(fā)作時多用氣霧吸入，預防發(fā)作則可選擇口服。

成人用法用量為：（1）口服，每次2～4mg（毫克），一日3次；氣霧吸入，每次0.1～0.2mg（即噴吸1～2次），必要時每4小時重復1次，但24小時內(nèi)不宜超過8次；靜脈注射，一次0.4mg，用5%葡萄糖注射液20ml（毫升）或氯化鈉注射液2ml稀釋后緩慢注射；靜脈滴注，1次0.4mg，用5%葡萄糖注射液100ml稀釋后滴注；肌內(nèi)注射，一次0.4mg，必要時4小時可重復注射。

根據(jù)《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷·兒童版）》推薦，沙丁胺醇兒童用法用量為，口服，1個月至2歲，一次0.1mg/kg，一日3～4次，一次最大劑量不超過2mg；2～6歲，一次1～2mg，一日3～4次；6～12歲，一次2mg，一日3～4次；12～18歲，一次2～4mg，一日 3～4次。吸入：①氣霧劑，兒童緩解癥狀或運動及接觸過敏原之前10～15分鐘給藥，一次0.1～0.2mg；在急性發(fā)作時第一小時內(nèi)可每20分鐘給藥1次，共連續(xù)3次，此后按需每2～4小時給藥。②溶液，主要用來緩解急性發(fā)作癥狀。12歲以下兒童的最小起始劑量為一次2.5mg，用氯化鈉注射液1.5～2ml稀釋后，由驅(qū)動式噴霧器吸入；在急性發(fā)作時第一小時內(nèi)可每20分鐘給藥1次，共連續(xù)3次，此后按需每2～4小時給藥。