基于FDA疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)的人乳頭狀瘤病毒四價(jià)疫苗不良反應(yīng)信號監(jiān)測*

王懿怡，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都 610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；4.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院藥學(xué)部，無錫 214002)

在全球，宮頸癌已成為僅次于乳腺癌的女性第二大致死癌癥[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌是唯一病因和發(fā)病機(jī)制明確、可以通過早期篩查進(jìn)行確認(rèn)和防治的婦科癌癥。研究證實(shí)，高危型人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的最主要原因[2]。HPV四價(jià)疫苗(Gardasil)由美國 Merk制藥公司研發(fā)，2006 年 6 月 28 日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，以病毒樣顆粒(virus-like particles，VLPs)為抗原的HPV 預(yù)防性四價(jià)疫苗[3]，可以有效預(yù)防HPV 16型和18型引起的約70%宮頸癌，以及由HPV 6型和11型引起的90%生殖器疣病，并對大多數(shù)HPV引起的肛門、外陰、陰道和陰莖癌也有良好的預(yù)防作用，當(dāng)前已在全球100多個(gè)國家和地區(qū)廣泛使用。HPV四價(jià)疫苗于2017年11月在國內(nèi)上市。目前Gardasil說明書提及本品不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、發(fā)熱、惡心和注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢、瘀傷等。

HPV疫苗對預(yù)防宮頸癌前病變、HPV持續(xù)性感染、HPV相關(guān)外生殖器病變顯示了高效的保護(hù)效應(yīng)和交叉保護(hù)效果[4]，由于說明書上的不良反應(yīng)的記載是根據(jù)使用中不斷發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)、更新、完善的過程，因此利用上市后真實(shí)世界的數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)挖掘的方法，進(jìn)一步揭示HPV 四價(jià)疫苗的潛在藥品不良反應(yīng)信號十分必要。筆者通過對美國疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS )收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、整理和篩選，對HPV四價(jià)疫苗產(chǎn)生的可疑不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)進(jìn)行信號挖掘分析，為國內(nèi)臨床安全合理使用HPV疫苗提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 提取美國VAERS數(shù)據(jù)庫中2006年第一季度至2018年第四季度共52個(gè)季度的數(shù)據(jù)，原始數(shù)據(jù)為文本文件，將其導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫中。 VAERS數(shù)據(jù)庫是一個(gè)疫苗上市后安全監(jiān)測的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，是由疫苗接種者或衛(wèi)生從業(yè)人員自發(fā)向不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫報(bào)告的不良反應(yīng)信息。由于報(bào)告系統(tǒng)的不良反應(yīng)描述用語具有多樣性，為了便于后續(xù)工作，本文對收集到的報(bào)告按世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集(world health organization adverse reaction terminology，WHOART)的首選術(shù)語(preferred term，PT)進(jìn)行規(guī)范化編碼[5]。排除重復(fù)報(bào)告后，共得到報(bào)告1 496 105例。篩選出其中疫苗名稱為 HPV4(Gardasil)為首要懷疑疫苗的報(bào)告共120 674例。

1.2數(shù)據(jù)處理 目前國內(nèi)外常用的藥品不良反應(yīng)信號檢測方法主要采用比例失衡法(measure of disproportionality)，又稱非均衡性測量法[6]。其基本原理是在1個(gè)包含所有報(bào)告的數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)某特定藥物事件組合明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫的背景頻率，并且達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個(gè)信號[7]。比例失衡法可分為頻數(shù)法和貝葉斯法，其中頻數(shù)法包括報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例報(bào)告比值法(proportional reporting ratio，PRR)；貝葉斯法包括貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和伽馬泊松分布縮減法[8]。

采用ROR法和PRR法的特點(diǎn)為：可以估計(jì)相對危險(xiǎn)度，減少由于對照組選擇所帶來的偏倚；計(jì)算簡單；計(jì)算結(jié)果一致性好[9]。

1.3篩選與計(jì)算 WHOART是一個(gè)精確度較高的用于編碼與藥物治療過程中的臨床信息的術(shù)語集[10]。為避免在后續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)出現(xiàn)相同項(xiàng)目重復(fù)統(tǒng)計(jì)的錯(cuò)誤，把表格中的 PT(后文 PT 代表HPV四價(jià)疫苗的不良反應(yīng))欄含義相同的報(bào)告整理為WHOART中的標(biāo)準(zhǔn)寫法。將不規(guī)范的習(xí)慣用語轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)化信息數(shù)據(jù)，為相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘提供研究基礎(chǔ)。并且 ROR 法要求報(bào)告數(shù)大于 3 例，如果相同含義的報(bào)告數(shù)量之和大于3例，而各自分開后報(bào)告數(shù)卻小于3例時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致可能的信號被忽略。因此，篩選出報(bào)告數(shù)大于 3的 PT后，將數(shù)據(jù)整理成比例失衡法中各項(xiàng)所需的值，并計(jì)算相應(yīng) ROR 值、PRR 值和95%雙側(cè)置信區(qū)間(95%CI)下限。

2 結(jié)果

2.1疫苗不良反應(yīng)信號 由于ROR法和PRR法兩種方法均靈敏度較高，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號。為了避免此類情況發(fā)生且篩選出信號較強(qiáng)、較常出現(xiàn)的PT，通過以下方法處理。方法一：將2種方法同時(shí)使用。利用公式進(jìn)行計(jì)算后，共得到HPV 四價(jià)疫苗不良反應(yīng)信號3885個(gè)，ROR 法和 PRR 法所得的信號強(qiáng)度(ROR 值、PRR 值)有所不同，大多數(shù)信號重合。方法二：采取提高閾值[11]，對有信號的 PT 進(jìn)行二次篩選。其方法為：篩選出報(bào)告例數(shù)(a 值)前100位，并按95%下限降序?qū)T排序，ROR 95%CI下限和PRR 95%CI下限均應(yīng)>1，提示生成一個(gè)信號，經(jīng)過二次篩選后，得到PT信號數(shù)為 47個(gè)。按95%CI下限進(jìn)行排序，排序情況見表1。

2.2不良反應(yīng)信號累及系統(tǒng) 將二次篩選后的47個(gè)信號及其在WHOART中的累及系統(tǒng)相對應(yīng)。信號數(shù)顯示較多的系統(tǒng)為：中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病12個(gè)信號，全身性損傷10個(gè)信號，皮膚及其附件類疾病7個(gè)信號，肌肉骨骼系統(tǒng)疾病6個(gè)信號。HPV四價(jià)疫苗新的不良反應(yīng)信號與不良反應(yīng)信號累及系統(tǒng)見表2。

3 討論

表1和表2顯示，經(jīng)過二次篩選后，HPV四價(jià)疫苗得到PT信號數(shù)為47個(gè)，英文版說明書不良反應(yīng)主要為頭痛，發(fā)熱，惡心，頭暈，注射部位反應(yīng)(疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢、瘀傷)和暈厥。HPV四價(jià)疫苗說明書總結(jié)中未出現(xiàn)過的不良反應(yīng)信號有37個(gè)。主要涉及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損傷、皮膚和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病等方面，其中部分不良反應(yīng)出現(xiàn)在說明書臨床應(yīng)用文獻(xiàn)中。在數(shù)據(jù)處理過程中，利用ROR法和PRR法計(jì)算得出ROR值和PRR值。其數(shù)值越大，表明信號越強(qiáng)，則目標(biāo)藥物和目標(biāo)不良反應(yīng)之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系越強(qiáng)。對于ROR和PRR的運(yùn)用，如果95%CI的下限大于1，則認(rèn)為檢測到信號。

如果僅從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮，HPV四價(jià)疫苗不良反應(yīng)信號越強(qiáng)，對評估藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性提示意義越大，但是否存在因果關(guān)系還需要進(jìn)一步研究[12]。由于國內(nèi)HPV四價(jià)疫苗2017年上市，時(shí)間較短，不良反應(yīng)的監(jiān)測數(shù)據(jù)和相關(guān)研究有待完善，因此，必須在使用過程中監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生并進(jìn)行評估。

表1 HPV四價(jià)疫苗信號強(qiáng)度前47位的不良反應(yīng)信號

Tab.1Top47adversereactionsignalsofHPVtetravalentvaccine

首選術(shù)語(PT)報(bào)告數(shù)(a)ROR95%CI下限(ROR)PRR95%CI下限(PRR)暈厥(syncope)406349.67846.29810.33510.185顱神經(jīng)損傷(head 50324.59921.0638.4938.082 injury)意識喪失(loss of 175917.69216.4217.5957.372 consciousness)蒼白(pallor)132316.83615.4687.4327.178脫發(fā)(alopecia)29712.42810.5446.4735.982眼肌麻痹(gaze palsy)25811.6009.7546.2595.742偏頭痛(migraine)2989.6438.2655.6875.230跌倒發(fā)作(fall)8948.5337.8245.3205.061視覺異常(vision 3368.6477.5035.3534.937 blurred)流產(chǎn)(abortion 2538.3027.0605.2284.759 spontaneous)惡心(nausea)25685.4765.2234.0403.912震顫(tremor)6265.0004.5513.7843.544驚厥(convulsion)10714.8254.4913.6933.511運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)3704.6304.1033.5833.288頭暈(dizziness)39273.9093.7683.1793.093感覺異常(paraesthesia)8233.7833.4963.0922.914多汗(hyperhidrosis)6093.7803.4493.0902.884嘔吐(vomiting)15133.5463.3462.9462.818腹痛(abdominal pain)5632.8422.5912.4752.298肌無力(muscular 3922.7792.4882.4312.224 weakness)頭痛(headache)27032.5492.4442.2692.192焦慮(anxiety)2712.7672.4232.4222.176不適(malaise)7472.6102.4102.3112.165肌肉骨骼病3462.6092.3212.3102.100 (musculoskeletal stiffness)感覺遲鈍8772.4922.3162.2262.096 (hypoaesthesia)淋巴結(jié)病3782.4922.2292.2252.030 (lymphadenopathy)寒戰(zhàn)(cold sweat)2242.3822.0622.1431.902活動(dòng)受限(activities of 4092.1451.9301.9641.797 daily living impaired)胸痛(chest pain)4062.1351.9201.9561.789疲勞(fatigue)13992.0281.9151.8741.785蕁麻疹(urticaria)13181.8311.7271.7161.632步態(tài)異常(gait 2351.9581.7051.8181.615 disturbance)肌痛(myalgia)6311.7811.6381.6761.558末梢水腫(oedema 5941.5411.4151.4771.369

續(xù)表1 HPV四價(jià)疫苗信號強(qiáng)度前47位的不良反應(yīng)信號

Tab.1Top47adversereactionsignalsofHPVtetravalentvaccine

首選術(shù)語(PT)報(bào)告數(shù)(a)ROR95%CI下限(ROR)PRR95%CI下限(PRR) peripheral)呼吸困難(dyspnoea)8011.5211.4121.4601.367注射部位發(fā)熱(injection 5691.5181.3901.4571.348 site warmth)注射部位腫脹(injection 2431.4591.2771.4071.250 site mass)疼痛(pain)14931.3301.2601.2961.235腫脹(swelling)4131.3401.2101.3051.191腰背痛(back pain)3831.3361.2021.3011.183皮膚發(fā)熱(skin warm)3721.2381.1121.2151.103皮疹(rash)12921.1321.0691.1201.063關(guān)節(jié)痛(arthralgia)8411.1451.0671.1321.061流感樣癥狀(influenza 2521.2101.0631.1901.058 like illness)無力(asthenia)8481.1191.0421.1081.039瘙癢(pruritus)8201.1011.0251.0921.023發(fā)熱(pyrexia)18301.0751.0241.0681.022

表2顯示，將二次篩選后所得到的HPV四價(jià)疫苗不良反應(yīng)信號與HPV四價(jià)疫苗說明書中的不良反應(yīng)進(jìn)行對比篩選，出現(xiàn)一些新的不良反應(yīng)信號，其主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損傷、皮膚及其附件和肌肉骨骼系統(tǒng)。通過該研究發(fā)現(xiàn)HPV四價(jià)疫苗說明書中記載的主要不良反應(yīng)基本包括在所列的信號之內(nèi)，并且信號數(shù)據(jù)強(qiáng)烈。47個(gè)PT信號：說明書總結(jié)不良反應(yīng)10個(gè)，說明書記載相關(guān)文獻(xiàn)涉及的23個(gè)，未記載的14個(gè)。比較剔除用語不同但表達(dá)意思相同或相近的不良反應(yīng)，挖掘出說明書未記載的14個(gè)不良反應(yīng)信號有：皮膚及附件系統(tǒng)的脫發(fā)，多汗；肌肉骨骼系統(tǒng)的眼肌麻痹，肌無力；中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的意識喪失，驚厥，感覺異常，震顫；全身性損傷的胸痛，呼吸困難，末梢水腫；注射部位發(fā)熱；流產(chǎn)；焦慮。上述發(fā)掘出現(xiàn)的新的不良反應(yīng)信號在使用過程中也需要關(guān)注，如暈厥、腦神經(jīng)損傷、意識喪失、跌倒等統(tǒng)計(jì)信號強(qiáng)烈，說明發(fā)生率較高，更應(yīng)該在HPV疫苗使用過程中加強(qiáng)監(jiān)控和防范。

針對HPV四價(jià)疫苗說明書中出現(xiàn)的暈厥不良反應(yīng)，在本次研究中發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)信號最為強(qiáng)烈，建議負(fù)責(zé)的接種機(jī)構(gòu)配備應(yīng)對突發(fā)急性不良反應(yīng)的藥品及措施，接種者接種后應(yīng)在原地休息0.5 h，1周內(nèi)避免攝入易致過敏食物，如海鮮、雞蛋等，避免進(jìn)行強(qiáng)烈的體育鍛煉[13]。此次研究的數(shù)據(jù)來自美國VAERS數(shù)據(jù)庫，利用 ROR 法和 PRR 法挖掘了HPV四價(jià)疫苗的47個(gè)不良反應(yīng)信號。國外說明書中瘀傷，紅斑，注射部位疼痛、發(fā)熱、腫脹等有關(guān)描述與信號列表描述有所差異，可能與接種者個(gè)體體質(zhì)或接種操作人員的操作有關(guān)，也可能國內(nèi)外對癥狀的描述用語差異有關(guān)。

表2 HPV四價(jià)疫苗不良反應(yīng)信號累及系統(tǒng)與說明書對比

Tab.2Comparisonofadversereactionsignalinvolved-systemandrelevantdescriptionintheinstructionsofHPVtetravalentvaccine

累及系統(tǒng)有信號的首選術(shù)語說明書中的不良反應(yīng)皮膚及其附件類疾病蕁麻疹,皮疹,瘙癢,脫發(fā),皮膚發(fā)熱,腫脹,多汗蕁麻疹,紅斑,銀屑病,硬皮病,皮膚變色,白斑肌肉骨骼系統(tǒng)疾病眼肌麻痹,關(guān)節(jié)痛,肌痛,肌無力,腰背痛,肌肉骨骼病肌痛,關(guān)節(jié)痛交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病暈厥,嘔吐暈厥,嘔吐中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭暈,頭痛,意識喪失,驚厥,感覺遲鈍,感覺異常,震頭痛,頭暈,腦脊髓炎,運(yùn)動(dòng)障礙,麻痹,多發(fā)性硬化綜 顫,顱神經(jīng)損傷,活動(dòng)受限,偏頭痛,運(yùn)動(dòng)障礙,步態(tài) 合征,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病,癱瘓,癲 異常全身性損傷發(fā)熱,疲勞,疼痛,蒼白,跌倒發(fā)作,流感樣癥狀,不適,發(fā)熱,無力,死亡,不適,過敏樣反應(yīng),寒戰(zhàn),流感樣癥狀 胸痛,寒戰(zhàn),無力給藥部位反應(yīng)注射部位腫脹,注射部位發(fā)熱注射部位疼痛,注射部位腫脹,注射部位紅斑,注射部 位瘙癢,注射部位瘀傷,注射部位血腫呼吸系統(tǒng)疾病呼吸困難支氣管痙攣,咳嗽,肺炎,哮喘胃腸系統(tǒng)疾病惡心,腹痛惡心,胰腺炎,腹痛,腹瀉,胃腸炎女性生殖系統(tǒng)疾病流產(chǎn)盆腔炎代謝及營養(yǎng)類疾病末梢水腫糖尿病視覺損傷視覺異常視神經(jīng)炎神經(jīng)紊亂焦慮失眠肝膽系統(tǒng)損傷淋巴結(jié)病淋巴結(jié)病紅細(xì)胞異常溶血性貧血心外血管損傷紫癜免疫功能絮亂免疫系統(tǒng)疾病泌尿系統(tǒng)損傷尿道感染,腎盂腎炎,蛋白尿內(nèi)分泌紊亂甲狀腺炎,甲狀腺功能亢進(jìn),甲狀腺功能減退膠原組織損傷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,紅斑狼瘡綜合征心肌、心內(nèi)膜、心包及瓣膜損傷心肌炎

本研究使用的FDA疫苗數(shù)據(jù)庫是基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，特點(diǎn)是樣本量大，表述用語和上報(bào)人群多樣化，覆蓋范圍廣，上報(bào)操作簡單。有些不良反應(yīng)上報(bào)信息對病情和癥狀的描述與標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語存在差異，相關(guān)數(shù)據(jù)可能存在一定的局限性和缺陷，在數(shù)據(jù)應(yīng)用時(shí)應(yīng)當(dāng)加以注意。如不良反應(yīng)的表述與專業(yè)詞匯具有差異，缺乏規(guī)范性；實(shí)際用藥人數(shù)量未知，無法計(jì)算出不良反應(yīng)實(shí)際發(fā)生率，可能存在低報(bào)和漏報(bào)現(xiàn)象；可能存在由于患者身體原因以及服用其他藥物、食物等因素引起誤報(bào)。因此，加強(qiáng)疫苗上市后的監(jiān)測，可以盡早發(fā)現(xiàn)潛在的疫苗不良反應(yīng)問題信號，并提出早期警告[14]，加以防范。

HPV四價(jià)疫苗在國內(nèi)2017年才上市，目前九價(jià)疫苗正在推廣上市之中，中國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)數(shù)據(jù)還無法獲得，筆者檢索相關(guān)文獻(xiàn)還沒有不同人種接種HPV四價(jià)疫苗不良事件的研究。本次研究基于FDA疫苗數(shù)據(jù)庫，結(jié)論主要反映歐美人種疫苗使用結(jié)果，亞洲人群和歐美人群可能會(huì)有種群差異，但可為亞洲人群提供參考依據(jù)。中國疾病預(yù)防控制中心已建立，相信將來中國的疫苗數(shù)據(jù)庫會(huì)更加完善，能夠?yàn)槭褂谜甙踩褂靡呙绾团R床療效確認(rèn)提供大數(shù)據(jù)支持。