中藥動脈灌注治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者近期療效觀察

王榮田， 李 ?， 李泰賢， 薛志鵬， 劉道兵， 何海軍， 陳衛(wèi)衡

股骨頭壞死可使患者喪失勞動能力甚至生活能力，致殘率極高［1］。創(chuàng)傷性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是股骨頭供血血管受損，非創(chuàng)傷性股骨頭壞死確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前也無針對病因的特效治療藥物。臨床上采用介入治療、髓芯減壓植骨等保守治療方法均針對其可能的發(fā)病機(jī)制某環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。介入治療通過改善股骨頭局部血液循環(huán)達(dá)到治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的目的［2］，通過動脈插管將大劑量高濃度藥物直接快速灌注至股骨頭供血血管，達(dá)到快速擴(kuò)張血管、溶解血栓，改善血液流變狀態(tài)，促進(jìn)代謝產(chǎn)物清除和血管新生，為骨修復(fù)和新骨生成創(chuàng)造有利條件［3-4］。目前用于灌注的西藥多為罌粟堿、尿激酶等［5］，不適宜有高血壓病或出血傾向患者。本中心對股骨頭壞死病因和發(fā)病機(jī)制開展深入研究，發(fā)現(xiàn)血脂代謝和凝血功能異常與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死發(fā)病密切相關(guān)［6-8］，提出非創(chuàng)傷性股骨頭壞死“因瘀致痹”觀點(diǎn)［9］，據(jù)此采用介入技術(shù)超選擇性地將注射用血栓通、丹參注射液和促進(jìn)骨修復(fù)注射用骨肽灌注至股骨頭供血血管旋股內(nèi)、外動脈，通過改善股骨頭局部血液循環(huán)促進(jìn)壞死骨修復(fù)能力。本研究采用該方法治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者取得了滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料和分組

采用隨機(jī)對照研究方法，將2016年1月至2018年3月在中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院住院治療的80例非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者（117髖），隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上39例（57髖）予以西藥動脈灌注治療（對照組），41例（60髖）給予中藥動脈灌注治療（試驗(yàn)組）。

1.2 診斷分期和納入排除標(biāo)準(zhǔn)

股骨頭壞死診斷根據(jù)Mont等［10］診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期參照國際骨循環(huán)研究會（Association Research Circulation Osseous，ARCO）股骨頭壞死分期標(biāo)準(zhǔn)［11］，中醫(yī)辨證分型方法參考《北京地區(qū)中醫(yī)常見病證診療常規(guī)》和股骨頭壞死3期4型辨證思路［12-13］?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～78歲，符合股骨頭壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)和ARCO分期Ⅰ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①創(chuàng)傷性股骨頭壞死；②凝血機(jī)制異常出血風(fēng)險(xiǎn)高；③現(xiàn)有或曾患髖關(guān)節(jié)感染；④伴有其他手術(shù)及藥物治療；⑤原發(fā)病應(yīng)用激素治療和嗜酒；⑥伴發(fā)有心腦血管、造血系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重危及生命的肝腎等臟器原發(fā)性疾病及精神病。

1.3 動脈灌注器材和藥物

動脈灌注套件（美國Cook公司）包括穿刺針、導(dǎo)管鞘（外鞘和擴(kuò)張鞘）、短導(dǎo)絲、導(dǎo)管及長導(dǎo)絲。動脈灌注藥物：注射用血栓通、丹參注射液、注射用骨肽、右旋糖酐40葡萄糖注射液、注射用尿激酶、碘普羅胺注射液。

1.4 治療方法

所有患者入院后予以基礎(chǔ)治療：丹參注射液（20 mL）、注射用骨肽（80 mg）靜脈滴注（每日1次，連續(xù)7 d），同時(shí)根據(jù)中醫(yī)辨證口服中藥湯劑（每日一劑，3個(gè)月為一療程，共一療程）；治療期間囑患者拄雙拐避免患肢負(fù)重，指導(dǎo)患者免負(fù)重下肌力肌功能鍛煉。

基礎(chǔ)治療7 d后行動脈灌注治療。動脈灌注前準(zhǔn)備：患者入院后完善血常規(guī)、血生化、凝血功能、下肢動靜脈血管超聲及心電圖等術(shù)前檢查。灌注術(shù)前1 d行碘過敏試驗(yàn)，標(biāo)記手術(shù)標(biāo)識，穿刺部位備皮，囑患者進(jìn)食清淡易消化食物。采用對側(cè)股動脈穿刺灌注方法：患者取仰臥位，患側(cè)大腿根部捆綁加壓止血帶備用，標(biāo)記對側(cè)股動脈穿刺部位，常規(guī)消毒、鋪無菌巾/單，0.5%鹽酸利多卡因局部麻醉；18 G穿刺針行股動脈穿刺，送入0.038英寸短導(dǎo)絲，退出穿刺針，沿短導(dǎo)絲送入導(dǎo)管鞘，深入血管后拔出短導(dǎo)絲和擴(kuò)張鞘；5 F Cobra導(dǎo)管送入穿刺鞘，C形臂機(jī)監(jiān)視和長導(dǎo)絲導(dǎo)引下將長導(dǎo)管置于患側(cè)旋股內(nèi)、外動脈開口處近端，碘普羅胺造影，透視下觀察股骨頭供血血管形態(tài)及受阻情況，確定藥物灌注位置；止血帶加壓（35 kPa）5 min，快速注入灌注藥物（對照組注入0.9%氯化鈉注射液100 mL，右旋糖酐40葡萄糖注射液60 mL，注射用尿激酶50萬U，注射用骨肽80 mg，試驗(yàn)組注入0.9%氯化鈉注射液100 mL，注射用血栓通300 mg，丹參注射液20 mL，注射用骨肽80 mg），灌注結(jié)束后放松止血帶，再次造影觀察股骨頭供血血管變化情況；退出導(dǎo)管，拔出導(dǎo)管鞘，局部壓迫止血15 min，8字繃帶加壓包扎，術(shù)畢。

術(shù)后護(hù)理：制動穿刺側(cè)肢體，穿刺部位普通冰袋物理降溫，沙袋加壓，平臥位24 h；注意觀察患者下肢皮膚顏色、感覺、足趾活動及足背動脈波動情況變化。術(shù)后24 h拆除包扎繃帶，穿刺處換藥1次。

1.5 療效評價(jià)和隨訪

術(shù)中造影記錄灌注藥物前后股骨頭供血動脈血管形態(tài)和計(jì)數(shù)，評價(jià)股骨頭供血血管變化情況。參考李喜東等［14］股骨頭供血血管三線法——股骨頭下緣至大粗隆下緣的連線定為第1線，旋股外側(cè)動脈開口至大粗隆下緣的連線為第2線，經(jīng)過旋股外側(cè)動脈開口處所作水平線為第3線（圖1），觀察測量股骨頭供血血管形態(tài)和計(jì)數(shù)變化，術(shù)中C形臂機(jī)透視下測量患側(cè)髖關(guān)節(jié)正位像上、三線上股骨頭供血血管，分別觀察計(jì)算灌注前后通過3條線上血管形態(tài)和計(jì)數(shù)以及增加數(shù)。

圖1 灌注前后三線法計(jì)算血管數(shù)目［14］

動脈灌注前和灌注后7 d分別記錄患者疼痛視覺模擬評分（VAS）和髖關(guān)節(jié)活動度，評價(jià)髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀和髖關(guān)節(jié)活動。根據(jù)郭效東［15］報(bào)道方法評價(jià)髖關(guān)節(jié)活動度：髖關(guān)節(jié)屈曲、后伸、外展、內(nèi)收、內(nèi)旋及外旋等6個(gè)方向活動度總和的正常值為260°～315°，低于260°為功能受限，260°～290°為功能稍受限，160°～190°為功能部分受限，130°～160°為功能明顯受限，130°以下為功能嚴(yán)重受限。

灌注后90 d評價(jià)髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀、髖關(guān)節(jié)活動，參照Harris評分標(biāo)準(zhǔn)［16］評分髖關(guān)節(jié)功能：疼痛程度（44分）、關(guān)節(jié)畸形（4分）、關(guān)節(jié)活動 范圍（5分）、關(guān)節(jié)功能（47分）4個(gè)維度，總分為100分，90分以上為優(yōu)，80～89分為良，70～79分為可，小于70分為差。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，總體療效灌注前后血管計(jì)數(shù)、VAS評分、髖關(guān)節(jié)活動度、Harris評分比較用配對t檢驗(yàn)，試驗(yàn)組和對照組治療后血管計(jì)數(shù)、VAS評分、髖關(guān)節(jié)活動度、Harris評分比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，試驗(yàn)組和對照組性別、發(fā)病側(cè)別，ARCO分期比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性（表1、2）。

表1 兩組患者基線資料比較

2.1 動脈灌注治療總體療效

兩組患者動脈灌注前造影顯示旋股內(nèi)、外動脈分支細(xì)小，稀疏，灌注后旋股內(nèi)、外動脈分支增粗，變多（圖2）；股骨頭第1、第2、第3線血管計(jì)數(shù)在灌注后均顯著多于灌注前（P＜0.001），提示動脈灌注術(shù)可迅速改善股骨頭壞死患者股骨頭局部血液循環(huán)（表3）。

2.2 髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀、活動和功能變化

兩組患者動脈灌注后7 d VAS評分均顯著低于灌注前（t=17.04，P＜0.001），髖關(guān)節(jié)活動度均顯著高于灌注前（t=-11.87，P＜0.001），灌注后90 d VAS評分均顯著低于灌注前（t=18.62，P＜0.001），髖關(guān)節(jié)活動度（t=-9.23，P＜0.001）、Harris評分（t=-14.64，P＜0.001）均顯著高于灌注前，提示西藥和中藥動脈灌注治療不僅可迅速緩解非創(chuàng)性股骨頭壞死患者疼痛癥狀，而且能改善關(guān)節(jié)功能（表4）。

表2 兩組患者灌注前股骨頭三線動脈血管計(jì)數(shù)比較

圖2 動脈灌注前后血管表現(xiàn)

表3 動脈灌注前后血管計(jì)數(shù)變化 117髖

表4 灌注前后髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀、活動和功能變化117髖

2.3 兩組療效比較

試驗(yàn)組和對照組間動脈灌注術(shù)后第1線（t=0.069，P=0.794）、第2線（t=0.800，P=0.373）、第3線（t=0.574，P=0.629）股骨頭供血血管計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中藥和西藥動脈灌注均可快速改善股骨頭壞死患者股骨頭局部微循環(huán)，療效相當(dāng)（表5）；灌注后7、90 d VAS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示中藥和西藥動脈灌注緩解髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀療效相當(dāng)（表6）；灌注后7、90 d髖關(guān)節(jié)活動度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示中藥和西藥動脈灌注改善關(guān)節(jié)活動療效相當(dāng)（表7）；灌注后90 d Harris評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示中藥和西藥動脈灌注改善關(guān)節(jié)功能療效相當(dāng)（表8）。

表5 兩組灌注前后血管計(jì)數(shù)比較 ±s

表5 兩組灌注前后血管計(jì)數(shù)比較 ±s

組別 3線灌注前 灌注后 灌注前 灌注后 灌注前 灌注后試驗(yàn)組(41例60髖) 2.85±0.29 4.01±0.35 2.66±0.41 3.80±0.39 2.54±0.21 3.46±0.42對照組(39例57髖) 2.77±0.36 4.03±0.30 2.73±0.37 3.69±0.44 2.60±0.32 3.65±0.33統(tǒng)計(jì)值 t=-0.570 t=0.069 t=-0.594 t=0.800 t=-0.580 t=0.574 P=0.560 P=0.794 P=0.540 P==0.373 P==0.570 P==0.629 1線 2線

表6 兩組灌注后VAS評分比較 ±s

表6 兩組灌注后VAS評分比較 ±s

組別 術(shù)后7 d 術(shù)后90 d試驗(yàn)組(41例) 2.51±1.46 1.77±1.15對照組(39例) 2.71±1.44 1.88±1.15統(tǒng)計(jì)值 t=0.715 t=0.520 P=0.476 P=0.604

表7 兩組灌注后髖關(guān)節(jié)活動度比較 °，±s

表7 兩組灌注后髖關(guān)節(jié)活動度比較 °，±s

組別 術(shù)后7 d 術(shù)后90 d試驗(yàn)組(60髖) 236.75±31.01 234.17±31.76對照組(57髖) 227.98±31.51 230.00±31.40統(tǒng)計(jì)值 t=1.517 t=0.713 P=0.132 P=0.477

表8 兩組灌注后Harris評分比較 ±s

表8 兩組灌注后Harris評分比較 ±s

組別 P值試驗(yàn)組(41例) 0.874對照組(39例)術(shù)后90 d t值77.73±14.08 0.159 74.97±16.03

3 討論

股骨頭壞死是骨科常見難治性疾病。按照病因分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷兩類，股骨頭供血血管受損是創(chuàng)傷性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制，而非創(chuàng)傷性骨頭壞死發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。目前有多種學(xué)說，比較一致的認(rèn)識是各種因素最終可能通過一共同途徑——血管內(nèi)凝血引起股骨頭供血動脈受阻或中斷，導(dǎo)致股骨頭壞死發(fā)生［17-19］?；诖苏J(rèn)識，臨床上采用介入技術(shù)治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死，旨在改善股骨頭局部供血。目前傳統(tǒng)介入技術(shù)治療股骨頭壞死藥物多采用具有溶栓及降低血液黏滯性，改善微循環(huán)作用的尿激酶、低分子右旋糖酐等，將藥物直接注入股骨頭供血血管內(nèi)，使病變部位血管擴(kuò)張、栓子溶解，促使血管內(nèi)皮修復(fù)及血管生長，從而起到延緩骨壞死進(jìn)展，促進(jìn)股骨頭修復(fù)和骨再生的作用［20］。郭浩山等［21］報(bào)道采用超選擇性藥物灌注股骨頭壞死患者股內(nèi)側(cè)動脈和閉孔動脈，能促使血管間相互吻合，同時(shí)灌注藥物具有降血脂、擴(kuò)張血管及抗凝溶栓等效果，起到治療股骨頭壞死的作用。本研究結(jié)果顯示，中藥和西藥動脈灌注術(shù)后股骨頭局部血管形態(tài)增粗、計(jì)數(shù)增多，表明介入治療可快速改善股骨頭壞死局部血供；動脈灌注后7、90 d患者VAS評分低于灌注前，灌注后90 d髖關(guān)節(jié)活動、Harris評分均高于灌注前，表明西藥和中藥灌注治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死均有效，可改善患者患者局部血供，緩解疼痛癥狀，改善髖關(guān)節(jié)功能。

股骨頭壞死屬于中醫(yī)學(xué)“骨蝕”“痹證”等范疇。大多數(shù)中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為股骨頭壞死發(fā)病關(guān)鍵是血瘀，該病發(fā)生發(fā)展過程中多種原因所致血瘀始終貫穿其中，其機(jī)制為臟腑功能失調(diào)，血行不暢，瘀血凝滯日久，脈絡(luò)瘀阻，骨失所養(yǎng)，以致骨枯髓空而發(fā)?。?2］。陳衛(wèi)衡等［13］報(bào)道提出非創(chuàng)傷性股骨頭壞死“因瘀致痹”，治療重用活血藥物，早期重在活血行氣，中期培補(bǔ)肝腎兼活血，后期則固本培元，補(bǔ)血而不忘活血，取得了良好療效。趙寶祥等［23］研究發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)腎活血功能的中藥治療股骨頭壞死患者效果顯著，可改善患者血脂和血流流變學(xué)。本中心基于非創(chuàng)傷性股骨頭壞死病因病機(jī)，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，選用不良反應(yīng)少且具有活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)功效的丹參注射液與注射用血塞通，并配合促進(jìn)骨修復(fù)的注射用骨肽治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者，取得了滿意效果［24］，為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死治療提供了新的治療方法。

股骨頭供血障礙是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的主要原因，疼痛和髖關(guān)節(jié)活動受限是影響患者生存質(zhì)量的重要因素。本研究結(jié)果顯示，中藥動脈灌注與西藥動脈灌注治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死，無論是術(shù)中動脈灌注、術(shù)后血管計(jì)數(shù)和形態(tài)變化比較，還是治療后7、90 d患者VAS評分和髖關(guān)節(jié)活動，治療后90 d Harris髖關(guān)節(jié)功能評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中藥動脈灌注與傳統(tǒng)動脈灌注療效相當(dāng)。本研究結(jié)果提示活血化瘀中藥動脈灌注治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死，不僅可快速改善股骨頭局部血運(yùn)，而且可緩解近期疼痛癥狀，改善髖關(guān)節(jié)功能作用，為動脈灌注治療股骨頭壞死藥物選擇提供了臨床依據(jù)。

本研究結(jié)果還表明，中藥動脈灌注對于不同分期非創(chuàng)傷性性股骨頭壞死患者均有一定療效，對于早期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死起到促進(jìn)骨修復(fù)、保髖作用，對于中期股骨頭壞死起到緩解癥狀，延緩關(guān)節(jié)置換時(shí)間作用，對于晚期股骨頭壞死而因多方面原因無條件關(guān)節(jié)置換患者也起到減輕髖關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能作用。中藥動脈灌注有以下優(yōu)勢：①相對于傳統(tǒng)口服中藥和靜脈滴注用藥，具有快速、高濃度、選擇性針對病變部位用藥的特點(diǎn)。動脈灌注術(shù)借助股動脈插管超選擇地將藥物灌注至股骨頭供血靶血管，通過導(dǎo)管將活血化瘀藥物、促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)藥物直接灌注入股骨頭供血動脈內(nèi)，一次性股骨頭藥物局部高濃度用藥使股骨頭病變血管再通，應(yīng)急血管開放，并使股骨頭血供增加，繼而增加側(cè)支循環(huán)和疏通股骨頭營養(yǎng)血管，促進(jìn)代謝產(chǎn)物清除、壞死骨質(zhì)逐漸吸收，有利于新骨形成和股骨頭修復(fù)，起到延緩和阻止病情發(fā)展的作用，因而能緩解疼痛，改善臨床癥狀［4-5］。②相對于傳統(tǒng)西藥灌注用藥，具有適應(yīng)證相對廣泛、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。目前傳統(tǒng)西藥動脈灌注多用尿激酶與低分子右旋糖酐等，此類藥物有腦出血、過敏性休克、急性腎衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用中受到一定程度限制，而中藥注射劑無此方面限制。③相對于其他保髖手術(shù)與關(guān)節(jié)置換術(shù)，動脈灌注具有適應(yīng)證相對廣泛、創(chuàng)傷小、安全性高、患者痛苦少而易被患者接受等優(yōu)點(diǎn)。

總之，中藥動脈灌注治療作為一種直接作用于股骨頭供血動脈的微創(chuàng)方法，可在短期內(nèi)緩解疼痛癥狀，改善股骨頭血運(yùn)與髖關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)功能；相對于傳統(tǒng)西藥治療，對患者基礎(chǔ)疾病影響小，是一種值得推廣的治療股骨頭壞死有效方法。