中藥輔助紫杉醇-順鉑方案經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療治療不可切除非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

黃坤林， 張秀美， 宋偉祥， 劉玉金

我國肺癌發(fā)病率和死亡率高居各癌癥的首位［1］。外科手術(shù)切除是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的首選治療模式，但約60%肺癌患者初次診斷即為進(jìn)展期，手術(shù)切除率不及半數(shù)［2］。近年來，微創(chuàng)治療技術(shù)經(jīng)動(dòng)脈灌注化療（TAI）對(duì)不可切除肺癌發(fā)揮了重要作用，文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多［3-4］。越來越多的研究證實(shí)以支氣管動(dòng)脈灌注化療為主的TAI對(duì)晚期肺癌患者取得了滿意的臨床療效［5-6］。諸多研究表明，中醫(yī)藥具有提高自身免疫及抑制腫瘤的作用，其在延長肺癌患者生存期、改善生存質(zhì)量、控制腫瘤進(jìn)展及減少腫瘤轉(zhuǎn)移等方面均有療效［7-9］。本研究旨在評(píng)價(jià)中藥輔助TAI治療不可切除NSCLC的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來源2014年1月1日至2018年12月31日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院的NSCLC患者。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①細(xì)胞病理學(xué)確診的NSCLC患者；②影像學(xué)評(píng)估不可切除或拒絕手術(shù)、靜脈化療、放療、局部消融、粒子植入、分子靶向治療者等治療者；③經(jīng)TAI治療或經(jīng)清肺消積方輔助TAI治療者；④中醫(yī)證型為“脾虛痰濕型”者；⑤未接受其他特殊治療者；⑥臨床病歷相關(guān)資料記錄完善；⑦性別年齡不限，卡氏評(píng)分（KPS）評(píng)分≥60分。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病患者，及其功能嚴(yán)重障礙者、精神病患者；②有第2種原發(fā)腫瘤患者；③非肺部原發(fā)腫瘤患者；④凝血功能障礙、活動(dòng)性感染、活動(dòng)性出血不能糾正者；⑤骨髓抑制嚴(yán)重及其他化療相關(guān)禁忌者。

1.1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌按照2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）中原發(fā)性NSCLC的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。分期采用國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2017年第8版分期標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證型根據(jù)2014年《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》（林洪生主編，人民衛(wèi)生出版社）擬定肺癌脾虛痰濕型，主癥為咳嗽，神倦易疲，乏力氣短；次癥為痰白質(zhì)清，較多，納呆懶言，胸悶，面色恍白，大便溏稀。舌質(zhì)淡，舌體胖，邊有齒痕，苔白滑，脈濡緩或滑。以上主癥必備，兼有2項(xiàng)次癥在合并舌脈即為脾虛痰濕證。

1.2 方法

1.2.1 西醫(yī)組療法 接受TAI治療，采用紫杉醇135 mg/m2與順鉑75 mg/m2方案，每3周1療程。TAI治療一般選擇股動(dòng)脈穿刺入路，少數(shù)經(jīng)橈動(dòng)脈入路。灌注化療后，在透視下緩慢地漂注混合對(duì)比劑的明膠海綿栓塞顆粒（規(guī)格150～350μm，杭州愛立康公司）栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}（圖1）。TAI每3周重復(fù)，直到腫瘤進(jìn)展或因體力狀態(tài)等原因無法繼續(xù)。

圖1 TAI方法

1.2.2 中西醫(yī)組療法 在接受TAI治療的同時(shí)，還接受中藥治療，治療以清肺消積方為基本方辨證加減。黨參15 g，黃芪30 g，陳皮10 g，半夏6 g，炒白術(shù)15 g，茯苓12 g，魚腥草30 g，金蕎麥15 g，望江南30 g，石上柏15 g，浙貝母9 g，夏枯草15 g，甘草6 g組成。中藥由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院中藥房提供，水煎服，每天1劑，分早晚2次服，每次約200 mL，共約400 mL，服用3周為1周期。

1.2.3 療效觀察

1.2.3.1 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)：隨訪并記錄所有入選患者的疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從第一次治療到首次檢查顯示腫瘤進(jìn)展（PD）的時(shí)間長度。那些從未穩(wěn)定過的患者被定義為有0個(gè)月的PFS。生存期（overall survival，OS）的定義是從第一次治療到患者死亡的時(shí)間長度。如截止至最后一次隨訪時(shí)間患者尚未死亡，則在研究中視為截尾數(shù)據(jù)，以PFS和OS評(píng)價(jià)兩種治療方式的遠(yuǎn)期療效。

1.2.3.2 近期客觀療效評(píng)價(jià)：依據(jù)CT、MRI、PET-CT等影像學(xué)檢查，評(píng)估肺癌患者治療前后的腫瘤控制情況，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1標(biāo)準(zhǔn)，于患者治療前后收集數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)兩種治療方式的近期療效。客觀緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；臨床獲益率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.2.3.3 化療不良反應(yīng)：參照世界衛(wèi)生組織《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度，以0度為無反應(yīng)，Ⅰ度為輕度反應(yīng)，Ⅱ度為中度反應(yīng)，Ⅲ度以上視為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)肺癌患者的基線分布，P＞0.05被認(rèn)為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。釆用Kaplan-Meier乘積極限法進(jìn)行單因素生存分析，計(jì)算各組OS和PFS以及兩組6個(gè)月、1年、2年生存率，通過log-rank檢驗(yàn)繪制生存率曲線進(jìn)行比較。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)資料

總共采集合格病例103例，其中西醫(yī)組病例71例，中西醫(yī)組病例32例。兩組患者性別。年齡分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組性別分布均衡，具有可比性（表1）。

表1 基線數(shù)據(jù)

2.2 遠(yuǎn)期療效

西醫(yī)組的平均生存期為（10.5±1.1）個(gè)月，中西醫(yī)組為（15.5±2.4）個(gè)月；西醫(yī)組的中位生存期為（7.0±0.5）個(gè)月，中西醫(yī)組為（12.0±2.0）個(gè)月。西醫(yī)組的6個(gè)月生存率為64.8%，中西醫(yī)組為71.9%；西醫(yī)組的1年生存率為26.8%，中西醫(yī)組為43.8%；西醫(yī)組的2年生存率為8.5%，中西醫(yī)組為18.8%。兩組的生存期、平均生存期、中位生存期及生存率（6個(gè)月、1年和2年生存率）中西醫(yī)組均高于西醫(yī)組，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，χ2＝4.453，P＝0.035，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖2 兩組生存曲線圖-總生存期

西醫(yī)組平均PFS為（7.8±1.0）個(gè)月，中西醫(yī)組為（12.6±2.2）個(gè)月；西醫(yī)組中位PFS為（5.0±0.6）個(gè)月，中西醫(yī)組為（9.0±1.6）個(gè)月。中西醫(yī)的平均PFS和中位PFS均高于西醫(yī)組，經(jīng)Log rank檢驗(yàn)，χ2＝4.997，P＝0.025，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 兩組PFS生存曲線圖-無疾病進(jìn)展期

2.3 近期實(shí)體瘤客觀療效比較

中西醫(yī)組的客觀緩解率和臨床獲益率均比西醫(yī)組高，P＞0.05，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明對(duì)于NSCLC患者，TAI治療仍起主要作用，加用中藥沒有明顯提高近期實(shí)體瘤客觀緩解的作用。見表2。

表2 兩組治療后實(shí)體瘤控制情況 n%

2.4 化療不良反應(yīng)比較

見表3。西醫(yī)組的不良反應(yīng)總發(fā)生率是80.1%，中西醫(yī)組的不良反應(yīng)總發(fā)生率是46.9%；西醫(yī)組的中度、重度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.6%、16.9%；中西醫(yī)組的中度、重度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.4%、3.1%，P＜0.05，提示中西醫(yī)治療方式在減少不良反應(yīng)方面更具有優(yōu)勢(shì)。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)比較 n

3 討論

中醫(yī)藥治療肺癌已經(jīng)有兩千多年的歷史，是我國腫瘤學(xué)領(lǐng)域的特色療法。中醫(yī)藥在預(yù)防癌前病變，降低化療后不良反應(yīng)等方面有明顯的優(yōu)勢(shì)。研究顯示，中藥聯(lián)合化療治療肺癌不僅能刺激食欲、增加體重、改善生活質(zhì)量，而且可提高免疫功能，減輕化療后毒副反應(yīng)，且無明顯不良作用［10］。

肺癌屬于中醫(yī)學(xué)的 “肺積”、“痞癖”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范疇。其病因病機(jī)主要是肺之氣陰耗傷，加之穢濁邪毒之氣侵襲，致肺失宣降，邪氣滯留于肺，郁而化痰而發(fā)病，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。因此，肺癌患者多見脾虛痰濕型，治宜健脾化痰，清肺消積。自擬清肺消積方中重用黨參補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血生津；佐以黃芪、白術(shù)益氣健脾，固表止汗，起到表里兼顧的作用；茯苓健脾滲濕，健脾以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；望江南、石上柏有清熱解毒抗癌之效；夏枯草消腫散結(jié)；金蕎麥清熱解毒、祛痰利咽；魚腥草清熱解毒；陳皮、半夏理氣燥濕化痰，浙貝母解毒散結(jié)，化痰止咳；甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，合而成方，共奏益氣化痰，解毒抗癌之功。

血管生成對(duì)于腫瘤的生長至關(guān)重要，也是經(jīng)血管進(jìn)行區(qū)域性治療的解剖基礎(chǔ)。目前越來越多的學(xué)者接受肺癌的供血?jiǎng)用}主要是支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、膈動(dòng)脈等體循環(huán)動(dòng)脈的觀點(diǎn)。

TAI是將抗腫瘤藥物直接注入到局部腫瘤病灶中，所以一般只需要全身靜脈化療的一半藥物劑量［11］。然而其在腫瘤局部的抗腫瘤效果，卻是同種等量藥物的靜脈化療的2～6倍［12］。因此，TAI可以通過使用相對(duì)少量的化學(xué)藥物來達(dá)到腫瘤區(qū)域較高的有效濃度［12］。而降低全身不良反應(yīng)。這也是TAI能以較低的毒性達(dá)到良好療效的原因。所以不僅加大了對(duì)腫瘤的殺傷，還減少了化療藥物對(duì)患者的不良作用，提高了腫瘤的治療效率和患者的生存質(zhì)量［12］。另外，在保證安全的前提下給予適當(dāng)栓塞阻斷腫瘤血供也是獲益的重要保障。

本研究顯示中藥輔助TAI治療不可切除NSCLC，提高了臨床療效及安全性。不僅改善了肺癌患者的生活質(zhì)量，還減輕了化療后不良反應(yīng)，大大延長了患者的OS。

綜上，本研究表明中藥輔助TAI治療能延長NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率，改善患者的生存質(zhì)量，以及降低患者的介入化療后的不良反應(yīng)，是一種安全有效的肺癌治療模式。因回顧性研究有其局限性，結(jié)果可能存在偏倚，有待進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。