羥考酮復合氟比洛芬酯對乳腺癌術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果及免疫狀況的影響

張正正 高 宏 安明昊

南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院麻醉科，江蘇無錫 214000

乳腺癌主要是指乳房腺上皮細胞、導管上皮細胞等遭受致癌因子侵襲致使基因突變，引起細胞增生失控，細胞形態(tài)、功能發(fā)生變異所致的一類疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計，乳腺癌的全球發(fā)病率為11.9%，位居惡性腫瘤發(fā)病的第二位，僅次于肺癌[2]。乳腺癌根治術(shù)是治療乳腺癌最有效的方式，可有效阻止疾病進展[3]。但由于乳腺癌根治術(shù)屬于創(chuàng)傷性手術(shù)，圍術(shù)期會不可避免地引起患者術(shù)后疼痛及應(yīng)激反應(yīng)，降低患者免疫功能，增加并發(fā)癥發(fā)生風險。靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）是臨床常用術(shù)后鎮(zhèn)痛方式，氟比洛芬酯、舒芬太尼、羥考酮均是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物[4]。其中舒芬太尼為芬太尼的衍生物，患者使用后可能出現(xiàn)依賴性，而羥考酮屬于阿片類藥物，鎮(zhèn)痛效果強，但具有一定成癮性[5]。現(xiàn)臨床有關(guān)乳腺癌術(shù)后患者鎮(zhèn)痛方案的選擇尚無統(tǒng)一觀點，本研究就此展開分析，以期為臨床乳腺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2018 年1 月—12 月收治的80 例行乳腺癌根治術(shù)的患者。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準同意。納入標準：①符合《中國常見惡性腫瘤診斷規(guī)范》[6]中有乳腺癌的相關(guān)診斷標準；②符合手術(shù)指征者；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級[7]Ⅰ～Ⅱ級；④意識清楚，各項生命體征平穩(wěn)者；⑤均為初治患者，可配合完成本次研究者；⑥手術(shù)均由同一組醫(yī)師執(zhí)行；⑦患者及其家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：①合并凝血功能障礙者；②伴有心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙者；③合并自身免疫性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并全身感染性疾病者；⑥預計生存期<3 個月者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各40 例。兩組年齡、體重指數(shù)、臨床分期、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 選取全憑靜脈麻醉，術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食，麻醉0.5 h 前肌注咪達唑侖（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，批號：20171023，規(guī)格：3 mL∶15 mg）0.05 mg/kg。入室后常規(guī)開放靜脈通路，常規(guī)心電監(jiān)護。麻醉誘導：芬太尼[江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：20171114，規(guī)格：1 mg（以瑞芬太尼計）]4 μg/kg，依托咪酯（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：20170918，規(guī)格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg，順式阿曲庫銨[浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：20171205，規(guī)格：5 mg（以順阿曲庫銨計）]0.2 mg/kg，靜脈推注，誘導成功后氣管插管，呼吸比1∶1.5，呼氣末二氧化碳分壓控制在35～45 mmHg，呼吸頻率12 次/min。麻醉維持：丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，批號：20171119，規(guī)格：50 mL:500 mg）4～12 mg/（kg·h），瑞芬太尼[江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：20171116，規(guī)格：2 mg（以瑞芬太尼計）]8～10 μg/（kg·h）。術(shù)畢停藥，待患者完全清醒后拔除氣管導管。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

1.2.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 術(shù)后均采用PCIA 方式鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵配置藥物及其劑量：對照組給予氟比洛芬酯注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批號：20170815，規(guī)格：5 mL∶50 mg）3 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號：20171023，規(guī)格：按C22H30N2O2S 計5 mL∶250 μg）1.5 μg/kg；研究組則給予鹽酸羥考酮注射液（北京華素制藥股份有限公司，批號：20171208，規(guī)格：5 mg）0.15 mg/kg，氟比洛芬酯注射液3 mg/kg，鎮(zhèn)痛泵藥物配制方法：將上述兩組設(shè)置的藥物分別稀釋至100 mL 的0.9%氯化鈉注射液中，鎮(zhèn)痛泵背景劑量2 mL/h，追加劑量為3 mL，鎖定時間15 min。手術(shù)結(jié)束時給予5 mL PCIA 泵負荷劑量。

1.3 觀察指標

①記錄兩組患者術(shù)后48 h 內(nèi)PCIA 泵使用情況，包括PCIA 泵總消耗量、PCIA 泵按壓次數(shù)。②于患者術(shù)后回病房即刻（T1）、術(shù)后4 h（T2）、術(shù)后12 h（T3）、術(shù)后24 h（T4）、術(shù)后48 h（T5）時間點采用視覺模擬評分[8]（VAS）對患者術(shù)后疼痛程度進行評分，其中VAS 為0～10 分，10 分表示難以忍受的疼痛，0 分表示無痛，分數(shù)越高疼痛感越強。③抽取兩組患者術(shù)前（T0）、T3、T4、T5時間點的周靜脈血3 mL，采用美國BD 公司生產(chǎn)的FACSCalibur 型生產(chǎn)的流式細胞儀檢測免疫功能指標：CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。④記錄治療期間不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有研究數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件。計數(shù)資料組間采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點免疫功能情況比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組時間、組間、交互作用比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01），提示羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛治療者的免疫抑制程度更輕。兩組T0時間點CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）；兩組T3、T4、T5時間點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+呈先降低后升高狀態(tài)，CD8+呈先升高后降低狀態(tài)（P <0.05）；研究組T3、T4、T5時間點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+則低于對照組（P <0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點免疫功能情況比較（）

表2 兩組患者不同時間點免疫功能情況比較（）

注：與本組T0時間點比較，aP <0.05；與本組T3時間點比較，bP <0.05；與本組T4時間點比較，cP<0.05；與對照組同時間點比較，dP<0.05

2.2 兩組患者不同時間點VAS 比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組時間、組間、交互作用比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01），提示羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果確切。兩組T1時間點VAS 比較差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）；兩組T2～T5時VAS 均呈下降趨勢，且研究組低于對照組（P <0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時間點VAS 比較

2.3 兩組患者術(shù)后48 h 內(nèi)PCIA 泵使用情況

研究組術(shù)后48 h 內(nèi)PCIA 泵按壓次數(shù)、PCIA 泵總消耗量均少于對照組（P <0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后48 h 內(nèi)PCIA 泵使用情況（）

表4 兩組患者術(shù)后48 h 內(nèi)PCIA 泵使用情況（）

注：PCIA：靜脈自控鎮(zhèn)痛

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

3 討論

乳腺癌作為女性腫瘤發(fā)病率首位的惡性疾病之一，給女性生命健康帶來威脅的同時，還給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔[9]。乳腺癌根治術(shù)作為乳腺癌最有效的治療方式，可延長患者生存時間[10]。疼痛是一種主觀上不愉快的情緒感受，乳腺癌根治術(shù)作為一種有創(chuàng)操作，術(shù)后疼痛不可避免，而患者常常因術(shù)后難以忍受的疼痛而拒絕活動，導致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險概率增加，影響預后[11]。此外，腫瘤患者因自身疾病的特殊性，術(shù)前已處于免疫力低下狀態(tài)，若術(shù)后未能給予恰當?shù)逆?zhèn)痛，會導致免疫力進一步低下，不利于術(shù)后快速康復。目前，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的首選依舊是阿片類藥物，舒芬太尼作為鎮(zhèn)痛藥物中最常見的藥物之一，其鎮(zhèn)痛效果確切且時間持久，但引起的不良反應(yīng)也較多[12]。羥考酮是從生物堿蒂巴因中提取的半合成阿片類藥物，臨床廣泛用于治療癌性疼痛及術(shù)后急、慢性疼痛[13-14]。

本次研究結(jié)果表明，兩組患者術(shù)后不同時間點VAS 均呈下降趨勢，且研究組低于對照組，可見乳腺癌術(shù)后患者采用羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果確切。分析其原因，氟比洛芬酯為非甾體類抗炎藥物，具有靶向鎮(zhèn)痛作用，可降低機體外周環(huán)氧合酶及前列腺素合成酶活性，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[15-17]。但是氟比洛芬酯單獨鎮(zhèn)痛作用較弱，常用于圍術(shù)期輔助鎮(zhèn)痛。舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效價是芬太尼的9～10 倍，主要通過激動中樞阿片類μ 受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[18-19]。而羥考酮則具有阿片類藥物雙受體激動效應(yīng)，表現(xiàn)為完全的μ 受體激動以及半κ 受體激動作用，與μ 受體結(jié)合能夠阻斷傷口帶來的急性疼痛，與κ 受體結(jié)合能夠發(fā)揮顯著抑制內(nèi)臟性疼痛效果，從而發(fā)揮更佳的鎮(zhèn)痛作用[20-21]。此外，研究組術(shù)后48 h 內(nèi)PCIA 泵按壓次數(shù)、PCIA 泵總消耗量均少于對照組，進一步證實羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果的確切性。既往研究結(jié)果顯示，抗腫瘤免疫主要是細胞免疫，以T 淋巴細胞亞群的應(yīng)激反應(yīng)為主[22-23]。本次研究中，兩組乳腺癌術(shù)后患者的免疫功能均有所下降，但羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛治療者的免疫抑制程度更輕。魏光武等[24]學者研究顯示，芬太尼可抑制T 淋巴細胞功能以及細胞因子的產(chǎn)生，且呈劑量依賴性。而羥考酮其鎮(zhèn)痛效果更強，降低神經(jīng)末梢痛覺傳導，可減少機體應(yīng)激，減弱T 淋巴細胞功能以及細胞因子產(chǎn)生的刺激作用[20]。另兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，可見羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛治療用藥安全性較好。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后患者采用羥考酮復合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛治療，效果確切，同時還可減少機體免疫抑制，減少PCIA 泵按壓次數(shù)、PCIA 泵總消耗量，且用藥安全性較好，具有一定的臨床應(yīng)用價值。