抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及抗抑郁藥物的研究進(jìn)展

高貴元 黃 捷 劉 丹 張 芳 張超群 張國(guó)利 陳麗華 邵迎新

1.湖北省黃岡市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北黃岡 438000；2.湖北省黃岡市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北黃岡 438000

抑郁癥又稱抑郁障礙，為臨床中常見的與情感相關(guān)的精神類疾病，其代表性的臨床表現(xiàn)為情緒不高、悲觀厭世、認(rèn)知和睡眠障礙，患者常常陷入憂郁、無法控制的自我沉思及對(duì)過去、現(xiàn)在和未來的消極思考中。抑郁癥的病因病機(jī)較為復(fù)雜，涉及生物、生理及社會(huì)生活環(huán)境等，可單獨(dú)發(fā)病也可與其他疾病同時(shí)發(fā)病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者往往具有較差的生理功能、較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，甚至存在出極高的自殺率。目前，臨床上有很多抗抑郁癥的藥物，如三環(huán)及四環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、和選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑等，但臨床一線治療僅對(duì)1/3 的患者顯現(xiàn)出明顯的改善作用，并且藥物起效作用存在數(shù)周至數(shù)月的潛伏期。因此，需要進(jìn)一步深入探索抑郁癥發(fā)生的病因和潛在的作用機(jī)制。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 抑郁癥的發(fā)病與體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系

20 世紀(jì)晚期，Maes 等[1]發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者血漿中陽性急性期蛋白與陰性急性期蛋白比例出現(xiàn)明顯失調(diào)，而這兩種蛋白的異常表達(dá)常被看作是機(jī)體處于炎癥狀態(tài)的重要征兆，因而推測(cè)抑郁癥的發(fā)生可能與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者體內(nèi)常伴有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的升高及抗炎因子的降低現(xiàn)象，而給予抗抑郁藥物治療后，患者體內(nèi)炎癥因子水平明顯降低，抗炎因子水平明顯升高，這一現(xiàn)象引起了研究者的廣泛關(guān)注[2-5]。為了闡明炎癥因子導(dǎo)致抑郁產(chǎn)生的可能機(jī)制、人們進(jìn)行了大量的研究，如Koo 等[6]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，核因子（NF）-κB 會(huì)被激活，進(jìn)而轉(zhuǎn)位入核，通過一系列相關(guān)反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，使焦慮及抑郁樣行為的發(fā)生率增加。炎癥因子與大腦5-HT 系統(tǒng)密切相關(guān)，當(dāng)炎癥因子通過血腦屏障，進(jìn)入下丘腦、海馬和前額皮質(zhì)等腦區(qū)后，可以明顯加強(qiáng)這些區(qū)域中5-HT 和多巴胺（DA）神經(jīng)元的活性，進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取作用增強(qiáng)，于此同時(shí)炎癥因子還可以降低與5-HT 合成密切相關(guān)的色氨酸前體、C 反應(yīng)蛋白、（CRP）的利用率，從而降低神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，最終引起抑郁的發(fā)生。此外炎癥因子的過度表達(dá)會(huì)增加下丘腦調(diào)控激素的分泌，進(jìn)而引起下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的過度激活，加重大鼠的抑郁樣行為，由此看出炎癥反應(yīng)可能是抑郁癥發(fā)生的一種重要機(jī)制。

1.2 抑郁癥的發(fā)病與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的關(guān)系

單胺類假說是在20 世紀(jì)被提出的，它的提出為抑郁癥的治療帶來了革命性的進(jìn)展。多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)顯示單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT 和DA 濃度的降低是誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的主要原因之一。為了進(jìn)一步闡明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降的作用機(jī)制，隨后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清中吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）的活性明顯升高，色氨酸分解速率加快，從而抑制了色氨酸向5-HT 途徑的代謝，降低了突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 的濃度，由此加速了抑郁的發(fā)生。此外，有研究顯示，抑郁癥患者多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）濃度明顯高于普通人，而體內(nèi)高濃度的DAT 能使突觸末梢DA 的回收率上升，進(jìn)而表現(xiàn)為突觸間隙DA 的水平降低，最終誘發(fā)體內(nèi)抑郁癥的產(chǎn)生[7-8]。

隨著人類對(duì)抑郁癥病因病機(jī)深入的探索，人們發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可以較快地升高突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，但療效出現(xiàn)的比較緩慢，于是受體假說被提出。研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦中突觸后膜5-HT 敏感性和5-HT 受體數(shù)量明顯降低[9-10]，并且相關(guān)研究結(jié)果提示臨床上存在少量抗抑郁藥物可以通過改變腎上腺素受體和5-HT 受體敏感性[11-12]，提高5-HT 或去甲腎上腺素（NE）的含量，使抑郁癥狀得到改善。近期研究表明特異性的阻斷突觸前膜β2 受體，能使體內(nèi)對(duì)NE和5-HT 的負(fù)反饋調(diào)節(jié)能力降低，從而使突觸間隙NE 和5-HT 的含量增加，產(chǎn)生抗抑郁的效果。因此，神經(jīng)遞質(zhì)或受體的失調(diào)，均可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

1.3 抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與HPA 的關(guān)系

HPA 是一種可以維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)答并具有重要調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌軸，它控制著多種調(diào)節(jié)肽及激素的分泌，并在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中占有獨(dú)特的地位。臨床發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的患者常出現(xiàn)HPA 功能的亢進(jìn)，主要表現(xiàn)為體內(nèi)激素[如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和糖皮質(zhì)激素（GC）]水平含量升高。因此研究者們對(duì)HPA 及其分泌的激素進(jìn)行了深入的研究，Binder 等[13]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期在大鼠體內(nèi)予以GC 后能明顯觀察到大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，相關(guān)組織的免疫組化結(jié)果也表現(xiàn)出長(zhǎng)期體內(nèi)予以GC 大鼠下丘腦室旁核小細(xì)胞區(qū)CRH 陽性神經(jīng)元、垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）陽性神經(jīng)元數(shù)目和正中隆起CRH 陽性神經(jīng)纖維均明顯減少；而當(dāng)大鼠體內(nèi)GC 受體被敲除后，可以導(dǎo)致小鼠HPA 活動(dòng)增強(qiáng)，并最終引起抑郁樣行為的發(fā)生。HPA 功能異?；钴S，還可以使體內(nèi)分泌過量的皮質(zhì)醇，而過量的皮質(zhì)醇則會(huì)引起體內(nèi)海馬神經(jīng)元的損傷，損傷的海馬不能夠較好地抑制HPA 功能的異?；钴S，因此形成一個(gè)惡性循環(huán)，最終誘發(fā)抑郁癥，致使相關(guān)認(rèn)知功能的降低。

1.4 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）在抑郁癥發(fā)病中的作用

NTF 在外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展和功能維持中起到了有非常重要的作用，它能為神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與調(diào)節(jié)情緒行為相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)提供營(yíng)養(yǎng)支持。近年來研究者發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展及抗抑郁藥物的治療過程均涉及到了NTF 的變化，因此Duman 等[14]提出了NTF 學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為抑郁癥發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要生理病理基礎(chǔ)主要是神經(jīng)可塑性的損傷，而一些藥物能夠緩解抑郁行為的可能機(jī)制是通過改變相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性及細(xì)胞結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）作為一種最為常見的NTF，在改變突觸可塑性、增加突觸間聯(lián)系中發(fā)揮了重要的生理作用。并且已有研究顯示[15-19]抑郁癥患者海馬及前額皮質(zhì)中BDNF 的含量顯著降低，而予以相關(guān)治療抑郁行為的藥物干預(yù)后，患者海馬及前額皮質(zhì)中BDNF 水平明顯回升。隨后研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥的發(fā)病及抗抑郁藥物的治療過程中發(fā)揮重要作用的并非只有BDNF，而是BDNF 與其受體結(jié)合引發(fā)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如BDNF 可以通過與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酶C（PLC）等信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮多種生理學(xué)作用，如調(diào)節(jié)突觸可塑性、升高某些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)、促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)及再生等[20-21]。

1.5 多因素綜合作用

多數(shù)抑郁癥患者血清檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析顯示，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量水平的降低，而且細(xì)胞因子、NTF 表達(dá)水平也出現(xiàn)相應(yīng)變化，由此得出抑郁癥可能是由于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、HPA 功能失調(diào)、NTF 和細(xì)胞反應(yīng)等多種原因相互作用、相互影響的結(jié)果。

2 抗抑郁藥物的研究進(jìn)展

近年來對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制和特異性藥物治療靶點(diǎn)的研究取得了飛速的進(jìn)展，圍繞以上發(fā)病機(jī)制，抗抑郁藥物大致可分為以下幾類：?jiǎn)伟费趸敢种苿∕AOI）、三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、選擇性的5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT 與NE 再攝取抑制劑（SNaRIs）、抗抑郁中藥等。

2.1 MAOI

MAOI 是人們研究的最早的治療抑郁行為的藥物，包括非選擇性MAOI 和A 型MAOI，前者主要影響單胺氧化酶（MAO），抑制其活性，進(jìn)而升高神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，達(dá)到治療抑郁行為的效果。主要代表藥物有苯乙肼、異卡波肼和反苯環(huán)丙胺，但因其具有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，在臨床上已經(jīng)較少使用。A 型MAOI 則可以選擇性的抑制MAO-A，并且其抑制作用是可逆性的，因而毒副作用較小、不良反應(yīng)低，在臨床上被廣泛應(yīng)用，代表藥物主要有嗎氯貝胺、托洛沙酮等。但是這類藥物與其他藥物合用時(shí)，會(huì)發(fā)生相互反應(yīng)，因此用藥時(shí)需謹(jǐn)慎，并且最新研究報(bào)道稱嗎氯貝胺的過量使用會(huì)引起明顯的5-HT毒性[22]。MAOI 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 MAOI 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式

2.2 TCAs

TCAs 又稱第一代單胺再攝取抑制劑，不但能抑制突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取作用，而且還具有抗膽堿作用，對(duì)多種抑郁癥的治療均具有較好的效果，并且比MAOI 類藥物效果更為顯著，主要代表藥物有阿米替林、普羅替林、多塞平等。TCAs 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式。見圖2。四環(huán)類抗抑郁藥物主要是通過選擇性阻斷突觸前膜腎上腺α2 受體，升高突觸間隙NE 的濃度，影響突觸前膜對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，并且能夠阻斷腦內(nèi)5-HT 受體，解除精神遲滯，從而達(dá)到抗抑郁的效果，代表藥物有馬普替林等。四環(huán)類抗抑郁代表藥物分子結(jié)構(gòu)式。見圖3。但是這兩種藥物都存在著較大的副作用，如口渴、大便干結(jié)、血壓升高等，過量還可能導(dǎo)致死亡。

圖2 TCAs 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式

圖3 四環(huán)類抗抑郁代表藥物分子結(jié)構(gòu)式

2.3 SSRIs

SSRIs 起始于20 世紀(jì)80 年代，它的作用機(jī)制主要是特異性地作用于5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制5-HT 的重?cái)z取，進(jìn)而升高突觸間隙中5-HT 的含量，提高5-HT 的功能。SSRIs 克服了MAOI 和TCAs 的缺點(diǎn)，具有抗抑郁譜廣、適用性強(qiáng)、生物利用度高等特點(diǎn)，尤其是在用藥安全性方面取得了巨大的進(jìn)步?；颊卟簧饔盟庍^量，也不會(huì)引起嚴(yán)重的后果，特別是對(duì)有服藥自殺傾向的抑郁癥患者具有特殊的意義，并已成為一線抗抑郁藥物。主要代表藥物有氟西汀（Fluxetine）、帕羅西?。≒aroxetine）、氟伏沙明（Fluvoxamine）、舍曲林（Sertraline）及西酞普蘭（Citalopram）5 種。SSRIs 仍然存在著明顯的不良反應(yīng)，如孕婦使用不當(dāng)，可能對(duì)胎兒引起不良影響。SSRIs 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式見圖4。

圖4 SSRIs 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式

2.4 SNaRIs

SNaRIs 是以特異性地作用于5-HT 和NE 的雙重作用機(jī)理為特征，其發(fā)揮治療抑郁行為作用主要是通過改變5-HT 和NE 兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取功能實(shí)現(xiàn)的。臨床前研究表明，瑞波西汀聯(lián)合舍曲林共同用藥比單用瑞波西汀或舍曲林的起效更快，文拉法新作為第1 個(gè)上市的SNaRIs，與SSRIs 比較，其療效和起效速度都明顯提高。此類藥物對(duì)各種類型的抑郁癥患者均具有較好的治療效果，并且具有劑量依從性，而該藥物對(duì)受體部位親和力較差的特點(diǎn)，也極大的提高了藥物的安全性和耐受性。SNaRIs 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式見圖5。

圖5 SNaRIs 代表藥物分子結(jié)構(gòu)式

2.5 抗抑郁中藥

隨著抗抑郁西藥不良反應(yīng)的不斷顯現(xiàn)以及對(duì)傳統(tǒng)中藥的深入研究，人們開始從天然產(chǎn)物中尋找治療抑郁癥的活性成分。已有研究發(fā)現(xiàn)槲皮素、芒果苷元等貫葉連翹提取物，可能通過調(diào)節(jié)免疫功能紊亂，降低氧化應(yīng)激水平，抑制MAOI 以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取而發(fā)揮抗抑郁作用[23-25]。戈宏焱等[26]發(fā)現(xiàn)柴胡提取物柴胡皂苷A 可以顯著提高抑郁癥患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，減少由此造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而達(dá)到治療抑郁癥的目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可以提高抑郁癥大鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，提示人參皂苷具有較明顯的抗抑郁效果[27]。圣約翰草的提取物路優(yōu)泰，可以較好地治療輕、中度抑郁癥，同時(shí)能改善失眠與焦慮，與SSRIs 效果相當(dāng)，并且具有較少的副作用。因此抗抑郁中藥在發(fā)揮較好的抗抑郁作用的同時(shí)，又具有較少的副作用，是未來抗抑郁新藥研發(fā)的重要選擇途徑之一。

2.6 其他種類抗抑郁藥物

除以上幾類抗抑郁藥物之外，非甾體抗炎藥可能通過抑制RhoA 活性促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗抑郁作用，或者選擇性的抑制環(huán)氧合酶2（COX-2）的活性減輕炎癥反應(yīng)，緩解大鼠的抑郁樣行為，此外以神經(jīng)可塑性為切入點(diǎn)開發(fā)的一大批新藥也逐漸得到了人們的關(guān)注，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛、氯胺酮以及調(diào)節(jié)B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）家族的小分子藥物等，抗精神疾病類的藥物也常作為輔助治療藥物用于抑郁癥及焦慮癥的治療，此類藥物不僅可以治療抑郁癥，而且可以明顯減輕患者的精神病癥狀，一舉兩得，常用的藥物有奧氮平、舒必利和硫利達(dá)嗪。

3 結(jié)語

抑郁癥是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣的精神系統(tǒng)疾病，其典型的特征是高發(fā)病率、死亡率及致殘率，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康。近年來雖然人們從多方面揭示了抑郁癥潛在的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，但仍然沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，并且針對(duì)各種發(fā)病機(jī)制的已上市抗抑郁藥物各具優(yōu)缺點(diǎn)。因此，炎癥反應(yīng)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、HPA 功能失調(diào)和NTF 等構(gòu)成的強(qiáng)大的生物信息網(wǎng)絡(luò)的交互作用將是解釋抑郁癥發(fā)生發(fā)展及抗抑郁新藥研發(fā)的新趨勢(shì)。