深度創(chuàng)傷后瘢痕發(fā)生發(fā)展機制及干細(xì)胞來源的外泌體治療研究進(jìn)展

林宇建，韓兵，麥鈺儀，時軍,3*

（1.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州510006；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院整形九科,北京100144；3.廣東省局部精準(zhǔn)遞藥制劑工程技術(shù)研究中心，廣東廣州510006）

外科手術(shù)、嚴(yán)重?zé)隣C傷或皮膚穿刺等傷及真皮層的深度創(chuàng)傷時，皮膚易產(chǎn)生增生性瘢痕（hypertrophic scars，HS）。增生性瘢痕是病理性創(chuàng)面愈合的象征，也是機體嚴(yán)重組織損傷修復(fù)的必然產(chǎn)物[1]。增生性瘢痕臨床癥狀表現(xiàn)為不規(guī)則隆起、充血呈現(xiàn)紅色、質(zhì)地堅韌的斑塊，會引起疼痛、瘙癢和攣縮[2]。增生性瘢痕發(fā)病率較高，研究顯示燒傷后發(fā)病率為44%[3]，手術(shù)創(chuàng)傷后發(fā)病率超70%[4]，已經(jīng)成為影響人們生活質(zhì)量的重大問題。增生性瘢痕嚴(yán)重者、會導(dǎo)致關(guān)節(jié)的功能障礙，給患者帶來了生理的痛苦，還會因外觀形象受損給患者心理和社交帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

瘢痕的防治已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點。目前研究認(rèn)為,增生性瘢痕病理機制與成纖維細(xì)胞過度增殖、細(xì)胞因子分泌失調(diào)和信號通路異常密切相關(guān)。瘢痕的治療目前主要有手術(shù)治療，瘢痕內(nèi)藥物注射治療、激光治療、放射治療、外用藥物治療、有機硅凝膠制品應(yīng)用、加壓治療及物理康復(fù)綜合治療等，這些方法取得了一定的療效，但也存在各自的不足，因此至今缺乏增生性瘢痕的理想治療方法[5]。外泌體作為一種由細(xì)胞分泌的納米囊泡，廣泛參與細(xì)胞之間的交流，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在機體的生理和病理過程中扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體通過轉(zhuǎn)運多種生物活性成分（特異性蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA、脂質(zhì)等）進(jìn)入靶細(xì)胞，調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)過程的多個環(huán)節(jié)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合和抑制瘢痕形成，對增生性瘢痕防治有可觀的應(yīng)用前景[6]。

1 皮膚深度創(chuàng)傷的修復(fù)過程

皮膚深度創(chuàng)傷修復(fù)是一個復(fù)雜和動態(tài)的過程，一般可分為止血、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化和組織重塑、瘢痕形成階段。這4個不同但重疊的階段受到各種細(xì)胞生長因子的高度調(diào)控[7]。

1.1 止血階段

皮膚受創(chuàng)后血管收縮，血管內(nèi)膜損傷激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板聚集成團(tuán)和出現(xiàn)纖維蛋白血凝塊，并共同構(gòu)成止血栓，有效止血。同時血小板釋放多種生長因子(包括血小板衍生因子PDGF、血管內(nèi)皮生長因子VEGF)，刺激內(nèi)皮擴散、遷移和管型形成。巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素?8(IL?8)和腫瘤壞死因子?α(TNF?α)等，在傷口部位被激活表達(dá)各種黏附分子，從而進(jìn)一步促進(jìn)傷口止血[8]。

1.2 炎癥反應(yīng)階段

炎癥反應(yīng)早期是由于纖維蛋白凝塊和血小板脫顆粒釋放趨化因子，導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞遷移至創(chuàng)面區(qū)域；形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，抵御病原體的入侵[9]。后期巨噬細(xì)胞逐漸增多，在其中發(fā)揮核心作用。巨噬細(xì)胞分兩型[10]：M1型巨噬細(xì)胞具有殺滅病原體的功能；M2型巨噬細(xì)胞具有修復(fù)組織的功能。不同的刺激可使巨噬細(xì)胞極化，它的極化是基于T細(xì)胞亞群Th1和Th2分泌的細(xì)胞因子聯(lián)合外源性誘導(dǎo)的結(jié)果。前期Th1分泌的IFN?γ刺激下，巨噬細(xì)胞激激活為M1型巨噬細(xì)胞，可清除細(xì)菌、清除組織碎片，同時分泌TNF?α、IL?1、IL?6等炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Th2細(xì)胞因子(如IL?4、IL?13)則使巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞，分泌表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等從而促進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成、表皮細(xì)胞再生及新血管形成[11]。

1.3 細(xì)胞增殖分化階段

在細(xì)胞增殖分化階段，由炎癥反應(yīng)階段末期的炎癥細(xì)胞和上皮細(xì)胞，真皮細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子包括：轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）、血小板源性生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等誘導(dǎo)了血管生成、成纖維細(xì)胞的遷移和增殖分化。促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)形成了富含新生血管的肉芽組織，并逐漸上皮化[12]。

1.4 組織重建、瘢痕形成階段

組織的重建由新形成的肉芽組織為主體，在此階段成纖維細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞形成暫時性的細(xì)胞外基質(zhì)，主要為膠原蛋白形式，還有纖維蛋白、透明質(zhì)酸和蛋白聚糖等。含有肌動蛋白絲的肌成纖維細(xì)胞具有收縮特性，并隨著時間的推移有助于使傷口邊緣聚集在一起。隨后過量的細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分膠原蛋白III會降解并重塑為成熟的膠原蛋白I，最后形成與正常皮膚組織張力相仿的無細(xì)胞瘢痕組織[13]。

2 增生性瘢痕的發(fā)生發(fā)展分子機制

增生性瘢痕形成基礎(chǔ)是創(chuàng)傷修復(fù)過程中成纖維細(xì)胞變質(zhì)異型化而過多增殖，以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分大量沉積[14]。增生性瘢痕目前研究認(rèn)為是生長因子和信號通路等多種因素共同參與形成，如圖1所示。增生性瘢痕的分子信號通路的研究，有助于進(jìn)一步闡明增生性瘢痕的發(fā)病機制，為藥物防治增生性瘢痕提供理論依據(jù)。

2.1 TGF?β1/Smads信號通路

TGF?β最初從血小板中分離獲得，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生成，參與傷口愈合的全過程，是目前已知與增生性瘢痕關(guān)系最密切的細(xì)胞因子[15]。

TGF?β1/Smads信號通路是目前公認(rèn)的瘢痕形成機制中的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Smads蛋白家族是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，位于TGF?β1/Smads信號通路中TGF?β1的下游，介導(dǎo)TGF?β1信號在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)。當(dāng)機體受創(chuàng)時，TGF?β1先與TGF?β受體2（TGFR2）結(jié)合，然后募集并激活TGFR1。TGFR1活化后使Smad2和Smad3磷酸化，后者與Smad4結(jié)合并轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核，并促進(jìn)目的基因在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致成肌纖維細(xì)胞的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。同時Smad6和Smad7可拮抗Smad2/3的磷酸化，抑制TGF?β家族的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[16]。

現(xiàn)今有不少研究通過抑制TGF?β1/Smads信號通路來減少纖維化，有研究[17]使用脈沖染料激光調(diào)節(jié)TGF?β1/Smad3信號通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡并改善了瘢痕增生。周忠志等[18]發(fā)現(xiàn)積雪草苷通過通路調(diào)節(jié)膠原纖維及TGF?β1表達(dá)，減少兔耳增生性瘢痕組織。在褪黑素在糖尿病性心肌病的模型中發(fā)現(xiàn)，褪黑激素的給藥通過抑制TGF?β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生抗纖維化作用并減少了膠原蛋白的產(chǎn)生，顯著改善了心臟功能障礙[19]。表明TGF?β1/Smads信號通路在抗纖維化和增生性瘢痕機制上有重要作用，可以成為防治增生性瘢痕的突破口。

圖1 增生性瘢痕形成機制Figure 1 Mechanism of hypertrophic scar formation

2.2 MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(m itogen?activated protein kinase，M APK)是信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者，在細(xì)胞外刺激下通過MAPK級聯(lián)反應(yīng)，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)及核內(nèi)而影響細(xì)胞增殖、發(fā)育、老化及凋亡等生物學(xué)反應(yīng)[20]。MAPK起著樞紐作用，目前研究認(rèn)為細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)和p38信號通路受到抑制或過度激活會導(dǎo)致傷口延遲愈合或瘢痕形成。

ERK廣泛存在于各種組織，參與細(xì)胞的增殖分化的調(diào)控。胡瑜[21]研究表明ERK1/2蛋白信號在新生鼠肺纖維化中，是調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)化及遷移的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。有研究發(fā)現(xiàn)在成纖維細(xì)胞增殖過程中ERK1/2活性異常[22]，而另一項研究結(jié)果表明，表兒茶素能降低成纖維細(xì)胞中活性ERK1/2的蛋白表達(dá)，抑制了成纖維細(xì)胞增殖[23]。此外，有研究通過A型肉毒毒素來抑制ERK/MAPK信號通路而使得成纖維細(xì)胞凋亡增加，Ⅰ型膠原蛋白分泌減少[24]。表明增生性瘢痕的發(fā)生機制與ERK1/2MAPK信號通路密切相關(guān)。

P38/MAPK是真皮成纖維細(xì)胞中膠原蛋白合成的正向調(diào)節(jié)劑，也是TGF?β1的介質(zhì)，可刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。在p38/MAPK抑制劑作用下，會導(dǎo)致α?SMA和TGF?β1的誘導(dǎo)作用降低。Shuo等人發(fā)現(xiàn)roscovitine通過抑制糖尿病小鼠的TGF?β1/p38MAPK途徑，達(dá)到抗纖維化作用，對糖尿病腎纖維化有保護(hù)作用[25]。有實驗通過p38 MAPK和ERK1/2抑制劑緩解了納米NiO誘導(dǎo)的細(xì)胞膠原形成以及MMPs/TIMPs失衡，提示MAPK通路在膠原形成中有著重要作用[26]。此外有研究顯示脂肪組織干細(xì)胞可通過p38/MAPK途徑，降低膠原蛋白的表達(dá)[27]。

2.3 Wnt/β?catenin信號通路

Wnt/β?catenin信號通路是一條高度保守的信號途徑，調(diào)控著胚胎發(fā)育以及成年人體內(nèi)細(xì)胞生長、遷移、分化的平衡，被認(rèn)為是皮膚傷口愈合的重要途徑[28]。創(chuàng)傷等誘因激活Wnt通路，Wnt蛋白與細(xì)胞膜上Frizzled受體結(jié)合，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)。β?catenin的降解被抑制，進(jìn)而轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中，激活Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[29]。

β?catenin異常可導(dǎo)致纖維組織過多和瘢痕形成。有研究[30]發(fā)現(xiàn)在Wnt/β?catenin信號中響應(yīng)的lncRNA，影響了纖維化的關(guān)鍵標(biāo)志物的表達(dá)，增強了膠原的收縮，表明可能與調(diào)節(jié)真皮成纖維細(xì)胞的行為和真皮纖維化中膠原的積累有關(guān)。還有報道通過局部應(yīng)用小分子Wnt抑制劑對Wnt/β?catenin信號通路抑制，可以減少瘢痕并促進(jìn)再生性皮膚傷口修復(fù)[31]。表明Wnt/β?catenin信號通路是影響瘢痕形成的重要機制。Wnt/β?catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還與TGF?β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互調(diào)節(jié)作用形成瘢痕。既發(fā)現(xiàn)真皮成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中，TGF?β1可能通過上調(diào)Wnt配體分子，激活Wnt/β?catenin信號通路，直接在蛋白水平活化β又發(fā)現(xiàn)外源活化Wnt/β?catenin可以抑制TGF?β1誘導(dǎo)的真皮成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，對TGF?β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化起負(fù)反饋調(diào)控作用[32]。提示W(wǎng)nt/β?catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過影響TGF?β1參與增生性瘢痕的發(fā)生。

2.4 PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路

PI3K屬于一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，與v?src和v?ras等癌基因的產(chǎn)物相關(guān)，且PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。AKT是一種絲蘇蛋白激酶，參與多種細(xì)胞生命活動，作為PI3K最重要的下游激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡與分化等生理過程中發(fā)揮重要作用。

有研究三七皂苷Ft1通過PI3K/Akt/mTOR信號通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)了遺傳性糖尿病小鼠的傷口愈合[33]。同樣，在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的模型中，PI3K/AKT被激活導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞增殖，而PI3K抑制劑治療可減少成纖維細(xì)胞增殖并改善肺功能[34]，表明PI3K?Akt通路與成纖維細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)。隨著miRNA調(diào)控基因表達(dá)的作用被發(fā)掘，越來越多的人關(guān)注miRNA對瘢痕通路的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)miRNA?155通過PI3K/AKT途徑靶向缺氧誘導(dǎo)因子?1α，可抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的形成[35]。還有He等報道m(xù)iRNA?494可靶向PTEN，抑制PI3K/AKT途徑以減輕增生性瘢痕的形成[36]。

3 外泌體防治增生性瘢痕

外泌體(exosomes)是細(xì)胞內(nèi)多囊泡體與細(xì)胞膜融合后分泌至細(xì)胞外環(huán)境的納米囊泡，參與細(xì)胞間通信，細(xì)胞增殖，細(xì)胞遷移和免疫調(diào)節(jié)等過程，在機體的生理和病理過程中發(fā)揮極其重要的作用[37]?，F(xiàn)在已經(jīng)成功從多種類型的細(xì)胞培養(yǎng)上清液中提取分離出了外泌體，如神經(jīng)元細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[38]。

外泌體具有易于體外擴增、低排斥反應(yīng)和良好的靶向性等優(yōu)勢，是近年來興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ纳锛夹g(shù)產(chǎn)品，在皮膚組織再生中具有顯著的臨床應(yīng)用前景。多種干細(xì)胞外泌體可預(yù)防損傷后皮膚組織過度增生和瘢痕形成，研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間質(zhì)干細(xì)胞外泌體（huc?MScs Exo）能夠加快深Ⅱ度燙傷皮膚愈合，預(yù)防損傷后皮膚過度增生和瘢痕形成。2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Aegle Therapeutics公司首個EV新藥AGLE?102的申請，用于燒傷和大皰性表皮松解癥患者的治療，目前正在進(jìn)行臨床試驗。

外泌體富含特殊的生物分子、功能蛋白和核酸，包括miRNAs、mRNAs，甚至DNA[39]。受體細(xì)胞可以通過膜融合、胞吞作用或者細(xì)胞特異性的吞噬作用攝入外泌體[40]。其中間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌的外泌體，具有來源細(xì)胞特性，通過基因轉(zhuǎn)錄，向靶細(xì)胞投遞蛋白、mRNA、mi RNA等信號分子，通過調(diào)節(jié)炎癥、促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管再生及抑制瘢痕形成等多途徑在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中起到關(guān)鍵作用，如圖2所示。

3.1 調(diào)控炎癥發(fā)展

皮膚組織受損之后，身體會做出自我防御機制，引起炎癥反應(yīng)，同時也伴隨著炎性因子分泌的變化。良好的炎癥反應(yīng)會有助于創(chuàng)傷的恢復(fù)，但是過度的炎癥反應(yīng)可能皮膚會形成增生性瘢痕，損害器官功能。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞來源的外泌體可以抑制由熱應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)，能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中各種炎癥因子的分泌如抑制腫瘤壞 死 因 子（TNF?α）、白 細(xì) 胞 介 素IL?1β、干 擾 素γ（IFN?γ）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子IL?10的表達(dá)[41]。此外有研究巨噬細(xì)胞來源的外泌體在糖尿病大鼠模型中，可抑制促炎酶和細(xì)胞因子的分泌發(fā)揮抗炎作用，并加速傷口愈合，為糖尿病創(chuàng)傷修復(fù)開拓了新的治療方向[42]。

圖2 外泌體修復(fù)皮膚的作用機制Figure 2 Function mechanism of exosome repair of skin

3.2 調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖

細(xì)胞增殖是創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，外泌體能夠在其中積極發(fā)揮調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)在大鼠皮膚燒傷模型中人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源（human umbilical cord mesen?chymal stem cells,hucMSCs）的外泌體可以以劑量依賴的方式促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞的增殖、遷移，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。在受到體外熱應(yīng)激后，hucMSC外泌體可激活A(yù)KT通路，減少熱應(yīng)激誘導(dǎo)的皮膚細(xì)胞凋亡。另外還發(fā)現(xiàn)，hucMSC外泌體中的Wnt4可激活β?catenin通路，促進(jìn)細(xì)胞核抗原、細(xì)胞周期蛋白D3、N鈣黏素和I型膠原的表達(dá)增加，增強成纖維細(xì)胞的增殖[43?44]。王曉[45]發(fā)現(xiàn)胎兒真皮間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(FD MSC?Exo)有增強成人真皮成纖維細(xì)胞的增殖、遷移、合成ECM的能力，可以促進(jìn)小鼠背部皮膚創(chuàng)面愈合。同樣在人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（hAMSC?Exo）的劃痕實驗中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR?135a后，hAMSC?Exo促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移能力增強，而敲減miR?135a后促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移能力減弱，表明hAMSC?Exo中的miR?135a對促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移起關(guān)鍵作用[46]。

3.3 促進(jìn)血管再生

血管新生能夠為組織和器官提供足夠養(yǎng)分，對修復(fù)創(chuàng)面有著重要的作用。間充質(zhì)干細(xì)胞對促進(jìn)血管生成中的作用機制仍未明確，但其外泌體可能是這環(huán)節(jié)中的重要參與者。相關(guān)研究表明干細(xì)胞來源的外泌體可直接被內(nèi)皮細(xì)胞攝取，或可間接上調(diào)血管生成相關(guān)的生長因子、細(xì)胞因子等的表達(dá)水平作用于內(nèi)皮細(xì)胞，提升內(nèi)皮細(xì)胞增殖并遷移到傷口區(qū)域的能力，促進(jìn)血管形成[47]。

外泌體中富含的各種miRNA對促進(jìn)血管再生有重要作用。Liang等發(fā)現(xiàn)人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞源的外泌體有促進(jìn)血管的形成的作用，其中的mi R?125a可以促進(jìn)血管形成及相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)[48]。miR?125a敲除后，該外泌體成血管活性被抑制。人尿液干細(xì)胞源性外泌體可以加速大鼠皮膚創(chuàng)傷的血管新生，促進(jìn)修復(fù)與再生[49]。此外,mi RNA?6087可調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的分化，經(jīng)血源性子宮內(nèi)膜干細(xì)胞中外泌體含有的miRNA?21可調(diào)節(jié)血管生成[50?51]。

3.4 抑制瘢痕形成

細(xì)胞外基質(zhì)的沉積是增生性瘢痕形成的重要因素。而外泌體可以調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)，從而抑制瘢痕形成。在體外實驗中，外泌體激活了皮膚成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)通路，使得基質(zhì)金屬蛋白酶?3(MMP3)的水平增加，從而增加MMP3與組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑?1(TIMP1)的相對比例，進(jìn)而促使細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。

hucMSCs外泌體不僅可以作為加快修復(fù)受損的皮膚組織，在高細(xì)胞密度情況下，外泌體源的蛋白質(zhì)14?3?3ζ通過誘導(dǎo)YAP磷酸化抑制Wnt/β?catenin信號傳導(dǎo)，抑制膠原蛋白沉積，減少細(xì)胞外基質(zhì)過度增生[52]。在hucMSCs外泌體在小鼠背部皮膚全層創(chuàng)面缺損模型中，外泌體中富 含miRNA?23a、miRNA?21等miRNAs，阻 斷TGF?β/Smad2信號通路，抑制瘢痕形成[53]。

深度創(chuàng)傷后創(chuàng)面易過度修復(fù)，在生長因子和信號通路等因素共同誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，導(dǎo)致增生性瘢痕形成，給患者帶來許多困擾。而外泌體具有儲存穩(wěn)定、高效向傷口富集而且富含多種蛋白質(zhì)和miRNA，可以調(diào)節(jié)炎癥發(fā)展、調(diào)控細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管再生等方面發(fā)揮重要作用，發(fā)揮促進(jìn)創(chuàng)面愈合與抑制瘢痕形成的雙重功效等優(yōu)勢，具有良好的組織再生修復(fù)潛力。仿生型藥物遞送系統(tǒng)以天然微粒載體為基礎(chǔ)，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镞f送系統(tǒng)。外泌體可作為一種仿生型藥物遞送系統(tǒng)，包載抑瘢藥物，有望實現(xiàn)瘢痕根治。盡管外泌體在增生性瘢痕防治方面取得了一定的成就，但仍存在諸多問題，如研究方法的標(biāo)準(zhǔn)化、作用機制的明確及應(yīng)用的有效性等。加強外泌體的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，對增生性瘢痕的早期診斷及有效治療具有重要的意義。