關(guān)于胃輕癱的認識和處理將迎來新起點

吳碧玉 陳勝良

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

傳統(tǒng)認知中，胃輕癱(gastroparesis)是指無機械性梗阻情況下出現(xiàn)的胃排空(gastric emptying)延遲，臨床表現(xiàn)主要包括惡心、嘔吐、早飽、餐后飽脹感、腹脹、上腹痛、體質(zhì)量減輕等[1]。胃輕癱病因復(fù)雜，可繼發(fā)于糖尿病或腹部手術(shù)后，但更為常見的是病因不明的特發(fā)性胃輕癱(idiopathic gastroparesis)，約占總患病人數(shù)的36%[2]。新近研究[3]顯示，許多胃輕癱患者的胃排空狀態(tài)(存在或不存在胃排空延遲)頻繁改變。腸-腦互動紊亂現(xiàn)象及其機制研究揭示了部分原先歸類為特發(fā)性胃輕癱的病例或可歸因于精神心理應(yīng)激反應(yīng)。

胃輕癱的診斷基于以下三個方面：臨床癥狀、胃排空延遲的客觀證據(jù)以及排除胃腸道梗阻性疾病。然而，研究顯示胃排空狀態(tài)與臨床癥狀之間的相關(guān)性并不強，胃排空延遲與腹脹、餐后飽脹感等癥狀不一定是因果關(guān)系[4]。胃輕癱的治療以改善營養(yǎng)狀態(tài)、緩解癥狀為原則[1]。既往認為胃輕癱屬于罕見病，社區(qū)患病率僅為0.01%[5]。然而，進入21世紀以來，人類在社會心理應(yīng)激、自然環(huán)境、營養(yǎng)和衛(wèi)生狀況等諸多方面發(fā)生了巨大的變革，尤其是我國社會經(jīng)濟各層面的發(fā)展速度尤為迅猛，相應(yīng)地，消化系統(tǒng)疾病譜也發(fā)生了巨大的變化，包括胃輕癱在內(nèi)的胃腸道功能性疾病發(fā)病率升高，成為臨床實踐中的主要挑戰(zhàn)之一。隨著腸-腦互動紊亂、脂質(zhì)代謝炎癥、腸道微生態(tài)以及神經(jīng)免疫炎癥、消化道黏膜通透性改變等方面理念的更新，以及內(nèi)鏡技術(shù)、腸壁透壁活檢、腸神經(jīng)和平滑肌超微結(jié)構(gòu)觀察等技術(shù)的進步，目前對胃輕癱的認識，在疾病實體概念、病因和發(fā)病機制、流行病學(xué)資訊、臨床表現(xiàn)特征，特別是臨床處理等方面都發(fā)生了相應(yīng)的改變，本文將針對這些改變逐一述評并展望。

一、胃輕癱的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和自然史

美國的資料顯示，1996—2006年期間胃輕癱的年齡調(diào)整發(fā)病率為6.3/10萬人年(女性9.8/10萬人年，男性2.4/10萬人年)；發(fā)病率隨年齡增長而增加，60歲及以上年齡段發(fā)病率最高，為10.5/10萬人年；2007年年齡調(diào)整患病率為24.2/10萬(女性37.8/10萬，男性9.6/10萬)，女性與男性患病率之比為3.9∶1[6]。該研究還發(fā)現(xiàn)，2001—2006年期間的胃輕癱發(fā)病率與1996—2000年期間相比呈明顯上升趨勢，發(fā)病率的升高提示社會心理、環(huán)境等因素或是胃輕癱重要的影響因素。關(guān)于胃輕癱作為一個疾病實體的概念尚存在較多爭議，主要有以下兩個觀點：“真正的胃輕癱”，即典型癥狀關(guān)聯(lián)胃排空閃爍顯像發(fā)現(xiàn)胃排空延遲；“可能的胃輕癱”，即典型癥狀和內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)食物潴留，或無癥狀但伴有胃排空延遲，或僅有典型癥狀而無胃排空延遲證據(jù)。Pasricha等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，胃輕癱與功能性消化不良(functional dyspepsia)患者的基線臨床特征和上消化道癥狀高度相似，42%的確診胃輕癱患者的胃排空狀態(tài)在48周隨訪期內(nèi)發(fā)生顯著變化，由存在胃排空延遲轉(zhuǎn)變?yōu)闊o胃排空延遲，但臨床癥狀并無明顯變化，即癥狀與胃排空狀態(tài)之間缺乏關(guān)聯(lián)性，由此認為功能性消化不良與胃輕癱可能具有同一臨床病理學(xué)機制：胃神經(jīng)肌肉功能障礙。該研究對胃輕癱的臨床實踐、疾病分類、病理生理學(xué)研究和新療法的發(fā)展均具有重大意義。

胃輕癱表現(xiàn)為提示來源于上消化道(胃和十二指腸)動力紊亂的癥候群，這些癥狀應(yīng)與無明顯機械性梗阻情況下胃內(nèi)容物異常潴留的客觀證據(jù)相關(guān)。餐后飽脹感、早飽、惡心、嘔吐、腹脹是最初提出的胃輕癱的主要癥狀[1]。約95%的胃輕癱患者有惡心主訴，早飽和餐后飽脹感可見于50%～60%的患者[7]。糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis)和特發(fā)性胃輕癱的總體癥狀嚴重程度評分相似，但糖尿病胃輕癱患者上消化道疾病癥狀嚴重程度量表(Patient Assessment of Upper Gastrointestinal Disorders-Symptoms, PAGI-SYM)的惡心/嘔吐評分更高，超過50%的糖尿病胃輕癱患者長時間嘔吐(每天數(shù)小時至超過10 h/d)，而特發(fā)性胃輕癱患者有嚴重惡心、嘔吐癥狀者僅占24%。3/4的胃輕癱患者訴嘔吐與進食有關(guān)聯(lián)。糖尿病胃輕癱患者還有早餐前嘔吐主訴。多達40%的胃輕癱患者報告嚴重腹脹(胃輕癱主要癥狀指數(shù), gastroparesis cardinal symptom index, GCSI≥4)，且與女性、超重、腸道功能改變和益生菌的使用有關(guān)。腹脹癥狀與病因、吸煙與否和胃排空狀態(tài)無關(guān)。腹痛見于超過80%的胃輕癱患者，尤其是伴有相關(guān)腸功能障礙者；約2/3的患者報告中重度上腹痛，中重度腹痛更多見于特發(fā)性胃輕癱患者，且與非急性發(fā)作的胃輕癱、腸功能障礙、使用阿片類藥物以及使用鎮(zhèn)吐藥有關(guān)，與胃排空延遲程度或糖尿病神經(jīng)病變無明顯關(guān)聯(lián)。較之以惡心/嘔吐為主要癥狀的胃輕癱患者，以腹痛為主要癥狀者生活質(zhì)量更差。抑郁和焦慮評分與胃輕癱癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，但不同胃排空延遲病因和嚴重程度患者的精神心理障礙并無明顯差異[7-10]。上、下消化道癥狀重疊在胃輕癱患者中非常普遍，提示了胃-腸道功能的相互影響，或存在共同的病因和發(fā)病機制，以及精神心理因素的參與等，這也是未來胃輕癱診治實踐中的焦點問題。

一項大樣本前瞻性隨訪研究[11]顯示，2/3以上的胃輕癱患者在一年內(nèi)不會出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；癥狀在治療48周后改善(GCSI下降≥1)的預(yù)測因素包括男性、年齡≥50歲、中重度胃輕癱(4 h胃潴留>20%)、有感染性前驅(qū)癥狀；超重/肥胖、中重度腹痛、嚴重胃食管反流和中重度抑郁則與GCSI隨時間推移而改善的概率較低有關(guān)。與2型糖尿病胃輕癱患者相比，1型糖尿病胃輕癱患者基線胃排空延遲更明顯，住院時間更長，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平更高且更為焦慮，48周隨訪期內(nèi)的促動力藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗焦慮藥和胃電刺激使用更多；而2型糖尿病胃輕癱患者年齡更大，體質(zhì)量更高，并發(fā)癥、腹脹和餐后飽脹感癥狀更多，阿片類藥物的使用增加[12]。使用阿片類藥物，特別是強效的嗎啡、氫可酮、羥可酮、美沙酮、氫嗎啡酮等藥物的胃輕癱患者往往癥狀和胃排空延遲更重，生活質(zhì)量更差，醫(yī)療資源耗費更大[13]。

二、胃輕癱的病因、危險因素和發(fā)病機制

1. 病因和危險因素：傳統(tǒng)觀點認為糖尿病是胃輕癱的典型病因[1]，但近年流行病學(xué)資料顯示糖尿病胃輕癱占比不足1/3(29%)，術(shù)后胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱分別占13%和36%；以人群為基礎(chǔ)的研究表明，在10年隨訪期內(nèi)，1型和2型糖尿病患者分別僅有5.2%和1.0%發(fā)生胃輕癱[2]。特發(fā)性胃輕癱是最常見的胃輕癱病因類型，美國國立衛(wèi)生研究院胃輕癱臨床研究聯(lián)盟(GpCRC)數(shù)據(jù)顯示，50%以上的胃輕癱患者為特發(fā)性胃輕癱，女性患者更多見[7]。一個令人意外的臨床現(xiàn)象是超重/肥胖與胃輕癱呈正相關(guān)[14-15]，與既往胃輕癱常伴發(fā)體質(zhì)量減輕和營養(yǎng)不良的臨床印象相悖，這一發(fā)現(xiàn)提示脂質(zhì)氧化應(yīng)激作為肥胖相關(guān)的促炎狀態(tài)與胃輕癱成因之間或有潛在聯(lián)系。

2. 發(fā)病機制：胃腸道感覺運動功能主要由腸外神經(jīng)系統(tǒng)，即交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)進行調(diào)控[16]。副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮促進胃腸道運動、腺體分泌，抑制括約肌功能，交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用則與之相反。腸神經(jīng)系統(tǒng)局部調(diào)節(jié)平滑肌的收縮和松弛，根據(jù)所表達神經(jīng)遞質(zhì)的差異，腸神經(jīng)元可分為興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元，前者表達乙酰膽堿(ACh)、P物質(zhì)(SP)等神經(jīng)遞質(zhì)，促進平滑肌收縮；后者表達血管活性腸肽(VIP)、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)等神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生一氧化氮(NO)使平滑肌松弛[17-20]。

研究顯示，胃排空延遲可能是由胃底容受功能、胃竇收縮功能受損以及幽門痙攣所致，其病理生理學(xué)機制涉及腸外神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、平滑肌細胞、Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)之間的協(xié)調(diào)失常[2]。ICCs位于胃腸道神經(jīng)末梢與平滑肌之間，產(chǎn)生慢波促進胃腸道收縮，其丟失是胃輕癱患者最常見的病理學(xué)改變[7,21]。研究顯示胃輕癱時ICCs的丟失與巨噬細胞激活和表型轉(zhuǎn)化有關(guān)[22]。在胃輕癱患者中，胃腸道微環(huán)境改變導(dǎo)致M1型(促炎)巨噬細胞活化并產(chǎn)生白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等促炎細胞因子，同時M2型(抗炎)巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血紅素加氧酶-1(HO-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等抗炎、抗氧化細胞因子產(chǎn)生減少，最終造成ICCs損傷、丟失和功能改變[22-24]。

對腸-腦互動機制的研究為胃輕癱發(fā)病機制的探索提供了新的思考角度。注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)制備的動物模型研究顯示，應(yīng)激可促發(fā)顯著的胃轉(zhuǎn)運和排空延遲[25-26]。腸漏(leaky gut)以及腸道微生態(tài)紊亂相關(guān)全身炎癥反應(yīng)綜合征引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)本身以及兩者間相互作用紊亂，這也是腸-腦軸調(diào)控紊亂致胃輕癱的發(fā)生機制[27-28]。從這一角度，也可以解釋上文述及的胃輕癱患者的脂質(zhì)代謝紊亂性炎癥與胃輕癱發(fā)生有關(guān)的推測。腸-腦互動紊亂是一個動態(tài)且在相當(dāng)程度上可逆的過程，可解釋胃輕癱患者的胃排空狀態(tài)時常發(fā)生改變的現(xiàn)象。

三、胃輕癱的診斷和治療

基于惡心、嘔吐、早飽、餐后飽脹感、腹脹、上腹痛等臨床癥狀、胃排空延遲的客觀證據(jù)(胃排空閃爍顯像2 h>60%, 4 h>10%)以及排除胃腸道梗阻性疾病，可初步診斷胃輕癱[1]。上消化道內(nèi)鏡檢查可評估幽門狹窄等梗阻性疾病，同時胃內(nèi)容物殘留可提示胃排空延遲[29]。如患者主訴上消化道癥狀，但無胃排空延遲的客觀證據(jù)，則考慮功能性消化不良診斷。診斷胃排空延遲的檢查還包括13C-辛酸呼氣試驗(13C-octanoic acid breath test)和無線動力膠囊(wireless motility capsule)[30]。

胃輕癱的處理以改善營養(yǎng)狀態(tài)、緩解癥狀為主要原則，應(yīng)首先停用影響胃排空的藥物，如麻醉藥、抗膽堿能藥物、胰高血糖素樣肽(GLP-1)等[1,31]。具體治療手段包括飲食和營養(yǎng)治療、促動力藥、內(nèi)鏡治療、胃電刺激、手術(shù)治療以及一些試驗性治療。對于可經(jīng)口進食的患者，應(yīng)接受低脂、低纖維飲食，遵循少食多餐原則(4～6次/d)[1]；無法經(jīng)口進食者可嘗試放置空腸造口營養(yǎng)管，如伴有小腸轉(zhuǎn)運障礙，再考慮腸外營養(yǎng)支持治療[1,32]，同時不能忽視糖尿病胃輕癱患者的血糖控制。甲氧氯普胺是目前美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一可用于治療胃輕癱的促動力藥，其為中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑以及5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，通過增加腸神經(jīng)元ACh釋放促進胃竇收縮。部分研究報道了一些新型促動力藥，如胃饑餓素(ghrelin)受體激動劑RM-131、胃動素(motilin)受體激動劑GSK962040(camicinal)等，但仍需開展更多臨床試驗驗證其療效和安全性[33-35]。

上文述及腸-腦互動機制和全身炎癥反應(yīng)綜合征是胃輕癱的潛在發(fā)病機制，為胃輕癱的治療提供了新的方向。相關(guān)臨床資料顯示，三環(huán)類抗抑郁藥可改善難治性胃輕癱患者的惡心、嘔吐癥狀[1]。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)帕羅西汀在健康人群中可增強胃容受性、加速小腸轉(zhuǎn)運，進而使體質(zhì)量增加[36-37]。另有研究者嘗試使用免疫調(diào)節(jié)劑治療存在自身免疫異常的難治性胃輕癱患者，多數(shù)患者對8～12周的靜脈注射免疫球蛋白治療反應(yīng)良好，嘔吐癥狀明顯改善[38]。

如藥物治療效果不佳，可嘗試內(nèi)鏡治療，包括內(nèi)鏡下幽門肉毒桿菌毒素注射、內(nèi)鏡下幽門肌切開術(shù)以及胃電刺激、針灸等方法。胃切除術(shù)是難治性胃輕癱的終末干預(yù)手段，但其臨床有效率較低，僅為43%～56%，推薦伴有預(yù)期壽命縮短風(fēng)險的重度胃輕癱患者接受手術(shù)治療[39-43]。

四、結(jié)語

隨著腸-腦互動紊亂、腸道微生態(tài)以及神經(jīng)免疫炎癥等方面理念的更新，目前對胃輕癱流行病學(xué)、病因和發(fā)病機制、臨床特點的認識均有更新，除了傳統(tǒng)促動力藥、鎮(zhèn)吐藥的應(yīng)用，關(guān)注患者的精神心理狀態(tài)、抗焦慮、抗抑郁藥物以及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展均為胃輕癱的治療提供了新的方向。