EBV 陽性胃淋巴上皮瘤樣癌的診治進(jìn)展

崔芷萌，任 剛，蔡 嶸

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科，上海 200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放療科，上海 200025）

胃淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like gastric carcinoma，LELGC）是一類罕見的胃癌，占胃癌的1%～4%[1]，其具有獨特的臨床病理特征，包括伴淋巴細(xì)胞廣泛浸潤、腸型胃癌多見、中老年男性多發(fā)、好發(fā)于近端胃和殘胃等[2]。1976 年，該腫瘤的病理形態(tài)特征首次被報道，作者將其描述為伴有淋巴間質(zhì)的癌[3]。2010 年WHO 消化道腫瘤分類建議，使用“伴有淋巴樣間質(zhì)的胃癌”為其命名，并被將其單獨列出[4]。LELGC 分為2 個亞型，即EB 病毒（Epstein-Barr Virus，EBV） 感染陽性癌和高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌。超過80%的LELGC 與EBV 感染相關(guān)[5]。目前，關(guān)于EBV 陽性LELGC 的內(nèi)鏡及影像學(xué)表現(xiàn)，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道較少。EBV 陽性LELGC 的內(nèi)鏡及影像學(xué)表現(xiàn)與普通型胃腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、胃部異位胰腺等有所重疊，導(dǎo)致了該病患者在術(shù)前確診困難。由于EBV 陽性LELGC 患者的預(yù)后較普通型胃腺癌患者好，因此，熟悉EBV 陽性LELGC 患者的內(nèi)鏡、影像學(xué)表現(xiàn)及臨床、病理特征，對患者的術(shù)前診斷及后續(xù)治療非常重要。本文將著重對EBV 陽性LELGC 患者的內(nèi)鏡及影像學(xué)診斷及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期提高醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識。

EBV 陽性LELGC 的發(fā)生機(jī)制、病理特征及臨床表現(xiàn)

一、發(fā)生機(jī)制

EBV 感染胃黏膜的機(jī)制目前尚存在爭議，可能涉及以下2 種機(jī)制。①EBV 直接感染胃上皮細(xì)胞。由于胃黏膜上皮缺乏EBV 受體CD21，該感染過程可能是通過一種未知的上皮特異性EBV 結(jié)合受體來介導(dǎo)的[6]。②EBV 間接感染胃上皮細(xì)胞。EBV 主要通過包膜糖蛋白gp350 與B 細(xì)胞表面受體CD21 結(jié)合而感染B 細(xì)胞，再通過細(xì)胞間直接接觸感染胃上皮細(xì)胞[7]。EBV 感染人體后處于一種潛伏感染狀態(tài)，并表達(dá)EBV 編碼的小RNA （Epstein-Barr virus-encoded small RNA,EBER）、潛伏膜蛋白2A （latent membrane protein 2A,LMP2A）、EBV 核抗原1 （EBV determined nuclear antigen 1,EBNA1）等產(chǎn)物[8-9]。在有外界因素誘導(dǎo)（如經(jīng)常攝入過咸的食物或暴露于木粉等引起胃上皮細(xì)胞損傷） 或自身免疫功能下降的情況下[10]，EBV 大量增殖，激活癌基因或者導(dǎo)致抑癌基因突變，誘發(fā)腫瘤。

二、臨床表現(xiàn)

LELGC 好發(fā)于中老年人，平均發(fā)病年齡為45～59 歲[11]，男性多發(fā)，男女發(fā)病比例約為2∶1，可能與患者的職業(yè)、生活習(xí)慣及激素水平有關(guān)[12]。LELGC 發(fā)生部位多見于近端胃（即胃體、賁門及胃底），部分見于殘胃、胃竇。研究發(fā)現(xiàn)，殘胃是EBV 陽性胃癌的危險因素[13]，殘胃中損傷的胃黏膜或胃內(nèi)微環(huán)境變化可能參與了LELGC 的發(fā)生、發(fā)展。LELGC 患者的臨床表現(xiàn)不具有特異性，多表現(xiàn)為上腹痛，部分患者可出現(xiàn)嘔血、黑便、吞咽不適[14]。

三、病理學(xué)特征

1.大體及鏡下表現(xiàn):大體上，腫瘤好發(fā)于近端胃，以單發(fā)為主，最大徑約1.5～7 cm[15]。多數(shù)呈潰瘍型，邊界較模糊，切面灰白灰紅，質(zhì)實。少數(shù)呈隆起型，表面污穢，切面灰紅，質(zhì)脆[16]。在光學(xué)顯微鏡下觀察，腫瘤細(xì)胞主要呈條索狀、巢狀、腺管樣或單個散在排列，癌細(xì)胞呈多角形、卵圓形或梭形；細(xì)胞質(zhì)淡染，邊界不清，嗜雙色性或堿性，呈合胞體樣生長；細(xì)胞核呈空泡狀，核膜厚，核仁明顯，偶見核分裂象，間質(zhì)可見大量的淋巴細(xì)胞、部分漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞浸潤，常見淋巴濾泡形成，纖維組織少見[17]，且浸潤的淋巴樣細(xì)胞數(shù)量明顯超過腫瘤細(xì)胞數(shù)量，腫瘤組織以推擠式浸潤生長為主，形成界限分明的腫瘤邊緣，具有特征性。

2.免疫組織化學(xué)（免疫組化）標(biāo)志物:腫瘤細(xì)胞的免疫組化特征性表現(xiàn)為，角蛋白（cytokeratin,CK）、上皮膜抗原（epithelialmembrane anligen,EMA） 呈陽性，淋巴細(xì)胞呈CD3+、CD4+、CD8+、CD20+，且以CD3+、CD8+淋巴細(xì)胞浸潤為主[18]。EBER 原位雜交法檢測顯示，腫瘤細(xì)胞核呈陽性，而周圍胃黏膜及間質(zhì)淋巴細(xì)胞均為陰性[19]。

EBV 陽性LELGC 原發(fā)于胃上皮組織，腫瘤組織呈膨脹性生長。當(dāng)腫瘤浸潤胃壁黏膜下層，通過淋巴細(xì)胞反應(yīng)誘導(dǎo)形成黏膜下腫物時，其影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特點。但研究報道[20]顯示，僅有＜10%的EBV 陽性LELGC 表現(xiàn)為黏膜下腫物。近年來，EBV 陽性LELGC 主要采用胃鏡、超聲胃鏡、CT等檢查進(jìn)行診斷，PET-CT 檢查應(yīng)用較少，而其MRI、超聲造影等影像學(xué)表現(xiàn)未見報道。

EBV 陽性LELGC 的胃鏡表現(xiàn)

胃鏡檢查在消化系統(tǒng)疾病診斷中應(yīng)用范圍相當(dāng)廣泛，可對病變進(jìn)行全面觀察，直觀了解病灶的位置、形態(tài)及胃黏膜情況，同時可對病灶行活檢，為疾病的術(shù)前診斷提供病理學(xué)支持。但胃鏡檢查為有創(chuàng)操作，且取材具有一定局限性。

早期EBV 陽性LELGC 胃鏡下多呈淺表凹陷型腫塊伴中心潰瘍[19,21]；進(jìn)展期EBV 陽性LELGC 多表現(xiàn)為潰瘍型腫塊，由于淋巴細(xì)胞廣泛浸潤，病灶進(jìn)一步增厚，常浸潤達(dá)漿膜層。少數(shù)癌腫表現(xiàn)為黏膜下腫物，呈隆起型，伴中央凹陷或淺潰瘍形成（見圖1A），邊界尚清晰[22-23]。

圖1 表現(xiàn)為黏膜下腫物的EBV 陽性胃淋巴上皮瘤樣癌的胃鏡及增強(qiáng)CT 表現(xiàn)

由于腫瘤表面存在正常黏膜，導(dǎo)致胃鏡下常規(guī)活檢很難取到腫瘤組織，難以明確診斷。僅通過胃鏡表現(xiàn)很難區(qū)分表現(xiàn)為胃黏膜下腫物的EBV 陽性LELGC 與其他胃黏膜下腫瘤（如胃腸道間質(zhì)瘤、胃部異位胰腺等）。在胃鏡下觀察，胃間質(zhì)瘤好發(fā)于胃底、體部，腫瘤表面光滑或伴有糜爛；胃部異位胰腺好發(fā)于胃竇，表面有臍樣凹陷。此外，若胃鏡下表現(xiàn)為胃黏膜下腫物，但活檢結(jié)果為腺癌，這一現(xiàn)象可能提示EBV 陽性LELGC 的診斷[24]。

EBV 陽性LELGC 影像學(xué)表現(xiàn)

一、超聲胃鏡表現(xiàn)

超聲胃鏡結(jié)合了胃鏡與超聲的雙重功能，被認(rèn)為是診斷胃黏膜下腫瘤的首選方法，具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確率。超聲胃鏡既可觀察病變的形態(tài)，又能根據(jù)病變內(nèi)部回聲特點等聲像特征對病變的性質(zhì)及起源作出診斷，并為治療方法的選擇提供參考。

EBV 陽性LELGC 超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜下腫物時，常起源于黏膜下層或固有肌層，呈低回聲團(tuán)塊，回聲欠均勻，邊緣略呈分葉狀，邊界尚清[3,22,25]，與其他常見的黏膜下腫物鑒別困難。超聲胃鏡下觀察，胃間質(zhì)瘤多為起源于固有肌層，表現(xiàn)為向肌壁內(nèi)或腔內(nèi)生長的低回聲病灶；胃部異位胰腺多起源于黏膜下層，呈低、中等回聲或混合回聲[26]，據(jù)此有助于鑒別。

二、CT 檢查表現(xiàn)

CT 檢查作為臨床上常用的影像學(xué)診斷方式之一，具有掃描快、掃描范圍廣、減少腸道氣體干擾等優(yōu)點，其在EBV陽性LELGC 診斷中有著獨特的優(yōu)勢。多期增強(qiáng)CT 掃描可很好地顯示腫瘤的大小、發(fā)生部位、生長方式、有無出血和壞死、侵犯層次及其與臨近臟器的關(guān)系、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，還能顯示腫瘤的血供情況，動態(tài)觀察腫瘤的強(qiáng)化模式，為判斷病變性質(zhì)、進(jìn)行腫瘤鑒別診斷、選擇臨床診療方式提供更多信息，對后續(xù)進(jìn)一步治療有指導(dǎo)意義。隨著CT 三維重建技術(shù)的不斷提高，多平面重建（multiplanar reformations,MPR）技術(shù)開始被運用到EBV 陽性LELGC 的診斷中，該技術(shù)可從多個平面對病變進(jìn)行觀察，能更準(zhǔn)確地判斷腫瘤的起源部位、腫瘤與周圍組織的關(guān)系以及是否有臨近臟器侵犯等情況。

1.EBV 陽 性LELGC 的CT 表 現(xiàn):EBV 陽 性LELGC 的CT 圖像表現(xiàn)具有多樣性，當(dāng)病灶表現(xiàn)為局灶性或彌漫性胃壁增厚，與普通型胃癌鑒別困難。早期EBV 陽性LELGC 最常見的CT 圖像表現(xiàn)局灶性黏膜增厚，表面略凹陷 （見圖2A）[20]，病變的外邊界光滑，周圍脂肪間隙清晰，增厚的胃壁不顯僵硬，極少出現(xiàn)胃腔狹窄；增強(qiáng)CT 掃描圖像顯示增厚的黏膜伴局部強(qiáng)化，正常胃壁的低密度帶突然終止于病變邊緣[27]。進(jìn)展期EBV 陽性LELGC 在CT 圖像上多表現(xiàn)為胃壁廣泛增厚（見圖2B），小部分表現(xiàn)為胃壁突向腔外的隆起型腫塊（見圖3），病變累及漿膜，周圍脂肪間隙模糊[27]，極端膨脹性生長的巨大腫塊可能是晚期EBV 陽性LELGC 的特征性形態(tài)表現(xiàn)。EBV 陽性LELGC 患者很少出現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該特征可用于與普通型胃癌的鑒別診斷。有文獻(xiàn)[28]報道，EBV 陽性胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于普通型胃癌，且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)以均勻強(qiáng)化為主[20]。此外，Maeda等[27]的研究表明，EBV 陽性LELGC 患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑均大于10 mm。EBV 陽性LELGC 患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較罕見，可能與大量淋巴細(xì)胞反應(yīng)及肉芽腫反應(yīng)而阻止腫瘤穿透胃壁有關(guān)[29]。但該腫瘤出現(xiàn)胃周浸潤并不少見，Kim 等[20]分析了186 個病灶后發(fā)現(xiàn)，EBV 陽性LELGC 的胃周浸潤發(fā)生率高達(dá)51.6%。

圖2 早期、進(jìn)展期EBV 陽性胃淋巴上皮瘤樣癌的常見CT 表現(xiàn)

圖3 進(jìn)展期EBV 陽性胃癌的少見增強(qiáng)CT 表現(xiàn)

少數(shù)EBV 陽性LELGC 表現(xiàn)為黏膜下腫物 （見圖1B），病灶在CT 圖像上呈結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，以腔內(nèi)生長為主，厚度/寬度比值較大（0.23～0.41）[30-31]。黏膜下腫物的形成可能與EBV 陽性LELGC 侵犯胃黏膜下層，發(fā)生淋巴細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)[24]，而腫瘤的厚度代表了其膨脹性生長方式。CT 平掃圖像上，黏膜下腫物的密度不均勻，CT 值為25～48 HU，伴有中央潰瘍，潰瘍邊界清晰，基底部不規(guī)則，邊界略微隆起；增強(qiáng)CT 掃描圖像上，病灶呈均勻或不均勻強(qiáng)化，以不均勻強(qiáng)化為主，不均勻強(qiáng)化者與其內(nèi)部壞死或囊性區(qū)域有關(guān)，強(qiáng)化程度為中度強(qiáng)化[14]或明顯強(qiáng)化，動脈期CT 值為50～100 HU，門脈期為76～124 HU，強(qiáng)化程度在門脈期強(qiáng)化達(dá)到高峰[30]，腫塊表面被覆黏膜也有強(qiáng)化[24]。

2.鑒別診斷:EBV 陽性LELGC 較胃間質(zhì)瘤、胃部異位胰腺發(fā)病率低。憑借CT 表現(xiàn)對區(qū)分EBV 陽性LELGC 與胃間質(zhì)瘤、胃部異位胰腺有一定的提示作用。文獻(xiàn)報道，胃部異位胰腺、胃間質(zhì)瘤多呈圓形，而EBV 陽性LELGC 多呈卵圓形，三者的厚度/寬度比值[31-32]分別為0.34～0.65、0.51～0.82、0.23～0.41，有一定的鑒別價值。其次，不同于EBV 陽性LELGC 好發(fā)于近端胃及殘胃,胃部異位胰腺多位于胃竇部，以腔內(nèi)生長為主，而胃間質(zhì)瘤瘤好發(fā)于胃體部，以腔內(nèi)腔外混合生長為主，有助于鑒別。

三、PET/CT 檢查表現(xiàn)

PET/CT 多應(yīng)用于原因不明的全身多處病變的診斷、病灶良惡性鑒別、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)監(jiān)測等。因其費用昂貴，PET/CT應(yīng)用受限。文獻(xiàn)[33]報道，PET/CT 有助于評估LELGC 患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，尤其是對晚期LELGC 患者具有較高的診斷靈敏度（85%）。PET/CT 檢測LELGC 患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的靈敏度、特異度均很高（分別為100%、100%），對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低（47.8%），但特異度很高（96.3%）。

EBV 陽性LELGC 的治療及預(yù)后

目前，EBV 陽性LELGC 的主要治療手段為胃鏡下黏膜剝脫術(shù)或根治切除術(shù)，化療為輔助治療[34]。研究[35]表明，EBV陽性是LELGC 患者預(yù)后較好的獨立預(yù)測因素之一。與普通型胃腺癌組相比，EBV 陽性LELGC 組腫瘤分期較低，同分期腫瘤直徑較大[普通型胃腺癌直徑為（2.80±1.3） cm，而EBV 陽性LELGC 直徑為（5.00±2.10） cm]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低（71.43%比38.98%），程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand1，PD-L1）陽性表達(dá)率高（21.43%比88.89%），生存質(zhì)量更好，5 年無病生存率更高 （96.2%比58%）[36-37]。EBV 陽性LELGC 患者良好的預(yù)后可能與腫瘤間質(zhì)淋巴細(xì)胞廣泛浸潤伴反應(yīng)性濾泡形成有關(guān)，其可刺激機(jī)體對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生有組織的免疫應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞免疫以清除腫瘤細(xì)胞，限制病變發(fā)展[31]。

由于EBV 陽性LELGC 具有獨特的免疫微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞巢伴有豐富的淋巴細(xì)胞浸潤，患者有望從免疫治療中獲益。程序性死亡受體1（programmeddeath-1,PD-1）表達(dá)于活化T 細(xì)胞、活化B 細(xì)胞、單核細(xì)胞中，與表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面的配體PD-L1 結(jié)合后，可抑制抗原特異性T 淋巴細(xì)胞活化而下調(diào)細(xì)胞免疫，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。因此，PD-1/PD-L1 作為EBV 陽性LELGC 的潛在治療靶點，未來可能有較好的治療前景[38]。

小 結(jié)

總之，EBV 陽性LELGC 的發(fā)病率低，但在與早期普通型胃癌、胃腸道間質(zhì)瘤、胃部異位胰腺等鑒別診斷中應(yīng)該被考慮。目前，EBV 陽性LELGC 的術(shù)前診斷困難，大多數(shù)病例通過腫瘤手術(shù)后病理診斷及免疫組化檢測確診?；颊叩陌l(fā)病年齡、性別等臨床特點，黏膜下腫瘤的胃鏡發(fā)現(xiàn)和腺癌的活檢結(jié)果之間的差異，CT 圖像上腫瘤的發(fā)病部位、厚度/寬度比值等，可以提示EBV 陽性LELGC 的診斷。為了提高EBV 陽性LELGC 術(shù)前影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率，臨床仍需收集更多的影像學(xué)資料，進(jìn)一步研究。