淋巴上皮樣肝細(xì)胞肝癌一例報(bào)告附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳冬梅，吳麗莉，陳 佳，劉 坤

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院病理科，上海 201203）

病例：患者為男性，62 歲，發(fā)現(xiàn)“乙型肝炎（乙肝）表面抗原、乙肝e 抗體、乙肝核心抗體3 項(xiàng)陽(yáng)性”35 年，未予治療。約5 年前，患者因肝區(qū)不適至外院就診，被診斷為乙肝后肝硬化，后持續(xù)服用抗病毒藥物治療?；颊哂谕庠簷z查發(fā)現(xiàn)血甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）升高達(dá)8 922 ng/L，遂至我院行上腹部MRI 檢查，結(jié)果提示，①肝左葉占位（4.0 cm×2.4 cm），考慮肝癌可能性大；②肝硬化、脾腫大、門脈高壓伴側(cè)支形成?；颊呷胛以汉?，術(shù)前行常規(guī)檢查，未發(fā)現(xiàn)其他占位性病變。予患者行全身麻醉下左肝Ⅲ段切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)有一淺黃色腫瘤，體積約3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，緊鄰肝被膜，邊界欠清晰；周圍肝臟呈結(jié)節(jié)性肝硬化改變。肉眼觀察手術(shù)切除的肝段標(biāo)本，大小為7.0 cm×4.0 cm×2.0 cm，肝被膜下見(jiàn)一實(shí)性腫塊，大小為2.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，切面呈灰白、淡黃色，質(zhì)地中等，無(wú)包膜，邊界欠清晰，距最近肝切緣0.2 cm；周圍肝臟呈灰黃色粗顆粒狀，質(zhì)地稍硬。顯微鏡下觀察，可見(jiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，腫瘤邊界不清，腫瘤組織呈島狀、片塊狀或巢狀分布；腫瘤細(xì)胞體積大，呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，細(xì)胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性，細(xì)胞邊界不清，部分呈合體細(xì)胞樣；細(xì)胞核大，呈圓形或卵圓形，多呈空泡狀，核膜清楚，核仁明顯，核分裂象多見(jiàn)；腫瘤局部大片壞死伴組織細(xì)胞反應(yīng)，瘤巢內(nèi)外均有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（見(jiàn)圖1A～1C）；腫瘤旁肝組織有假小葉形成，部分肝細(xì)胞水腫變性伴點(diǎn)狀或灶狀壞死，匯管區(qū)見(jiàn)多量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。組織化學(xué)染色示，網(wǎng)狀染色示網(wǎng)狀纖維包繞腫瘤細(xì)胞團(tuán)。免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞CKpan（+），AFP（+），肝細(xì)胞抗體（+），精氨酸酶1 抗體（+），Ki-67（70%+）；CK19（-），波形蛋白（-），S-100（-），CD21（-），精氨酸酶1 抗體（-），黑色素瘤抗體HMB45（-），CD30（-），P63（-），CK5/6（-），CD3（-），CD20（-）；淋巴細(xì)胞CD3 （大部分+），CD20 （少量+）（見(jiàn)圖1D、1E）。原位雜交檢測(cè)結(jié)果提示，約5%的淋巴細(xì)胞中EB 病毒編碼的RNA （Epstein-Barr virus encoding RNA，EBER）（+）（見(jiàn)圖1F）。

圖1 左肝Ⅲ段切除標(biāo)本病理圖片

最終患者經(jīng)病理檢查診斷為原發(fā)性淋巴上皮樣肝細(xì)胞肝癌 （lymphoepithelioma-like hepatocellular carcinoma，LELHCC）；未發(fā)現(xiàn)微血管侵犯；腫瘤距肝被膜甚近，肝切緣未見(jiàn)癌累及。腫瘤旁肝組織呈結(jié)節(jié)性肝硬化改變。

討論：淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC） 由Regaud 和Schminke 于1921 年首次提出并命名，其最早被發(fā)現(xiàn)于鼻咽部位，是一種組織學(xué)上伴顯著淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的未分化癌。此后眾多研究發(fā)現(xiàn)，該腫瘤的發(fā)生與EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相關(guān)。近年來(lái)，除鼻咽部位外，也陸續(xù)有人體其他臟器部位的原發(fā)LELC 病 例被報(bào)道，如 唾 液腺[1]、肺[2]、胃[3]、結(jié)腸[4]、胸 腺[5]、子宮頸[6]、陰道[7]、卵巢[8]、乳腺[9]、軟組織[10]和皮膚[11]等。原發(fā)于肝臟的LELC 非常罕見(jiàn)，早期曾有學(xué)者關(guān)注到肝細(xì)胞癌伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的病例[12]，但并未提出分型建議。直到2000 年Emile 等[13]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝細(xì)胞癌有豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且EBV 陰性，首次建議將這類腫瘤作為肝細(xì)胞癌亞型進(jìn)行分類。在2010 年，WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類明確將其歸為肝細(xì)胞未分化癌的特殊亞型。

原發(fā)于肝臟的LELC 又分為L(zhǎng)EL-HCC[14-24]及原發(fā)性淋巴上皮瘤樣膽管細(xì)胞癌[25-27]。截止目前，所能查閱到的已報(bào)道LEL-HCC 病例共有47 例（見(jiàn)表1），其中男性患者稍多于女性，患病比例約為1.47∶1，發(fā)病年齡主要為39～81 歲[15，17]，中位發(fā)病年齡為56 歲。分析這些病例發(fā)型，亞洲患者多數(shù)有乙型肝炎病毒感染病史，歐洲患者少數(shù)有丙型肝炎病毒感染病史，約有1/3 病例在肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀腫塊，少數(shù)患者無(wú)特殊的臨床表現(xiàn)。LEL-HCC 組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與其他常見(jiàn)部位的LELC 類似，表現(xiàn)為合體細(xì)胞樣或細(xì)胞質(zhì)豐富嗜酸的腫瘤細(xì)胞排列成巢狀或片塊狀，細(xì)胞核呈空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)；大量成熟的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在腫瘤細(xì)胞之間及周圍[22]。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)廣譜上皮標(biāo)志物CKpan、肝細(xì)胞標(biāo)志物Hep 及精氨酸酶1 抗體等，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞以表達(dá)CD3 的小T 淋巴細(xì)胞為主。

表1 47 例原發(fā)性淋巴上皮樣肝細(xì)胞肝癌臨床特征

不同部位的腫瘤發(fā)生與EBV 感染間的相關(guān)性不同。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1-11，28]顯示，EBV 感染主要與頭頸部、胸腺、肺、胃的LELC 間有不同程度的關(guān)聯(lián)，而發(fā)生在皮膚和泌尿生殖道的LELC 患者多未檢出EBV。EBV 陽(yáng)性率在LEL-HCC 中極低，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯示，EBV 陽(yáng)性的LEL-HCC 病例只占所有病例的2%[27]。在已報(bào)道的47 例LEL-HCC 患者中，僅有2 例腫瘤細(xì)胞表達(dá)EBV。本研究報(bào)道的該例患者，腫瘤細(xì)胞中EBV（-），但少數(shù)淋巴細(xì)胞EBV（+），故EBV 是僅作為過(guò)路病毒，還是參與了LEL-HCC 的發(fā)病目前尚不清楚。筆者傾向?yàn)榍罢撸碋BV 屬于伴隨感染，但該結(jié)論還有待于今后行更多研究證實(shí)。此外，現(xiàn)有病例報(bào)道中，EBV 的檢測(cè)方法各異，且目前所報(bào)道的病例數(shù)有限，尚不清楚不同檢測(cè)方法是否影響EBV 陽(yáng)性率。鑒于目前所報(bào)道的LEL-HCC 病例EBV 陽(yáng)性率低，無(wú)法明確其與腫瘤間的相關(guān)性，第5 版WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類將其命名為富于淋巴細(xì)胞的肝細(xì)胞癌，借以區(qū)別于其他部位的與EBV 高度相關(guān)的LELC。

臨床上，LEL-HCC 主要需與以下腫瘤鑒別。①淋巴上皮瘤樣膽管細(xì)胞癌，該腫瘤富于淋巴細(xì)胞，但腫瘤組織常呈腺管狀排列，腫瘤細(xì)胞多表達(dá)CK7 及CK19，間質(zhì)促纖維結(jié)締組織增生明顯[22]。②彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，該腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核可呈空泡狀，核仁明顯，少數(shù)情況下腫瘤細(xì)胞黏附成巢，呈癌樣外觀，但腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)通常嗜堿性或嗜雙色性，檢測(cè)包括CKpan（-）、LCA（+）、CD20（+）、CD30（-）及CD3（-）在內(nèi)的一組免疫組化標(biāo)志物有助于鑒別。③惡性黑色素瘤，該腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，可呈片塊或巢狀排列，大而明顯的核仁是其特征，但腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)常有色素沉著，很少出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)于瘤巢內(nèi)外現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞表達(dá)S-100、HMB45、MelanA 和SOX-10。④炎性濾泡樹(shù)突細(xì)胞肉瘤，該腫瘤多發(fā)生于肝臟和脾臟，腫瘤細(xì)胞與大量小淋巴細(xì)胞混合，但腫瘤細(xì)胞多呈梭形，表達(dá)CD21 和CD35，不表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物，EBER 原位雜交陽(yáng)性。⑤轉(zhuǎn)移性LELC，該疾病患者的組織學(xué)表現(xiàn)可與LEL-HCC 相似，但不表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物肝細(xì)胞抗體、精氨酸酶1 抗體，EBER 原位雜交檢測(cè)結(jié)果常為陽(yáng)性，結(jié)合患者的病史及全身檢查結(jié)果排除其他部位的占位性病變可幫助鑒別。

作為獨(dú)立于傳統(tǒng)未分化肝細(xì)胞癌之外的獨(dú)特亞型，LELHCC 患者的預(yù)后似乎相對(duì)較好。Chan 等[20]總結(jié)發(fā)型，LELHCC 病例的2 年生存率為100%，5 年生存率為94.1%。最近有學(xué)者對(duì)肝細(xì)胞癌與LEL-HCC 進(jìn)行了基因測(cè)序比較研究，發(fā)現(xiàn)單核苷酸變異相關(guān)基因CTNNB1、AXIN1、NOTCH1 以及NOTCH2 在肝細(xì)胞癌中表達(dá)明顯高于LEL-HCC，而LELHCC 病例中普遍出現(xiàn)染色體11q13.3 的局灶性擴(kuò)增[29]。有關(guān)LEL-HCC 的發(fā)病機(jī)制及其與EBV 感染間的相關(guān)性以及預(yù)后因素，尚需要更多病例及相關(guān)研究來(lái)闡明和證實(shí)。