慢加急肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)及管理

李 海

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所，上海 200127）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）最早于1995 年由日本學(xué)者[2]提出，是指在各種急性損傷因素的作用下，肝功能相對穩(wěn)定的慢性肝病患者病情迅速惡化的肝衰竭綜合征。ACLF 患者具有極高的短期死亡率，其發(fā)病3 個月內(nèi)的死亡率達50%左右。全球?qū)CLF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，存在不同的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要有亞太、歐洲、美國及中國的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。ACLF 的治療手段相當(dāng)有限，其診療面臨著巨大挑戰(zhàn)。探討、比較全球的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)，乃至統(tǒng)一全球標(biāo)準(zhǔn)，對指導(dǎo)治療至關(guān)重要。筆者比較各診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對2021 年由美國及印度學(xué)者牽頭進行的全球統(tǒng)一ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)進行介紹，同時根據(jù)ACLF 的自然病程轉(zhuǎn)歸，結(jié)合我國的診治特點，提出適合中國人群的ACLF 管理策略。

ACLF 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)前，ACLF 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)各有側(cè)重，具體如下。

一、亞太肝臟研究學(xué)會（Asian-Pacific Association for the study of the liver，APASL） 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACLF的概念被提出后，2008年APASL對ACLF 的概念進行了初步定義[1]，即在慢性肝病（先前診斷或未診出）基礎(chǔ)上，在急性肝損傷誘因作用下，患者臨床表現(xiàn)為黃疸、凝血障礙，以及4 周內(nèi)出現(xiàn)腹水或肝性腦病，同時提出相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。①有慢性肝病病史；②可有肝損傷誘因；③總膽紅素≥5 倍正常值上限以及國際凝血酶原比值≥1.5；④發(fā)病4 周內(nèi)出現(xiàn)腹水和肝性腦病。

APASL 定義認(rèn)為，ACLF 僅發(fā)生于既往無失代償?shù)母斡不颊撸锤斡不鷥斊冢┖头歉斡不愿尾』颊?，肝硬化失代償期患者和首次發(fā)生急性失代償性肝硬化患者均不包括在定義中。此外，肝外損傷（如膿毒癥或胃腸道出血）也不被視為導(dǎo)致ACLF 的誘因，而被認(rèn)為是其并發(fā)癥。后續(xù)APASL定義有多版修訂，提出了預(yù)后模型等外延內(nèi)容，但診斷標(biāo)準(zhǔn)仍以上述4 點為核心內(nèi)容。APASL 是全球最早提出ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)的組織，但其將正進入代償期（急性失代償）或已進入失代償期的肝硬化患者排除在ACLF 以外，目前被業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為存在重大遺漏。

二、歐洲肝臟研究學(xué)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

2010 年美國肝病研究學(xué)會及EASL 共同提出了以多臟器功能衰竭和發(fā)病3 個月內(nèi)高死亡率為核心的ACLF 定義，該定義的側(cè)重點明顯不同于APASL[2]?；谏鲜龆x為框架，2011年歐洲開展了覆蓋29個醫(yī)院關(guān)于ACLF的前瞻性研究[3]，于2013 年6 月制定出了相應(yīng)的EASL-慢性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。由于歐洲國家的慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者較少，因此該研究對象為酒精性及慢性丙型肝炎病毒感染為病因的肝硬化急性失代償患者。該診斷標(biāo)準(zhǔn)以歐洲肝病學(xué)者的共識為基礎(chǔ)，并對原有的通用多臟器衰竭指數(shù)進行修正，制定了適合于肝衰竭患者的肝、腎、神經(jīng)、凝血、心、肺六大臟器（或系統(tǒng)）功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，進而提出了慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分標(biāo)準(zhǔn)，即存在急性失代償性肝硬化患者出現(xiàn)肝、神經(jīng)、腎、凝血、心血管及呼吸6 個主要臟器（或系統(tǒng)）中2 個或以上的器官衰竭、單器官腎臟衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害的患者即可診斷為ACLF[3-4]。同時，該評分標(biāo)準(zhǔn)將ACLF 患者根據(jù)臟器衰竭的個數(shù)分為Ⅰ級[腎臟衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟（或神經(jīng)損害）]，Ⅱ級（2 個臟器衰竭）和Ⅲ級（3 個臟器衰竭）（見表1）。Ⅰ～Ⅲ級ACLF 患者的90 d 死亡率分別為41%、52%和79%[4]。上述EASL-慢性肝衰竭定義包括了肝外器官衰竭。歐洲標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，ACLF 只在肝硬化患者中存在。肝硬化中的急性失代償患者是發(fā)生ACLF 的高危人群。歐洲的研究中，判斷是否為ACLF 患者的主要臨床判斷終點是入院后28 d 內(nèi)發(fā)生LT-free 的死亡率≥15%。

表1 EASL-ACLF 分級[1]

三、美國終末期肝病研究聯(lián)盟的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國終末期肝病研究聯(lián)盟將ACLF 定義為急性失代償性肝硬化患者存在2 個或2 個以上的肝外器官衰竭（包括膿毒血癥休克在內(nèi)）。符合其ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者基本屬于嚴(yán)重的終末期ACLF 患者，4 周內(nèi)死亡率高達63%。該診斷標(biāo)準(zhǔn)對患者28 d死亡預(yù)測的陽性預(yù)測值高達97%[3]，可以據(jù)此作為放棄積極治療、姑息治療的依據(jù)。

四、中國的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)

在2002 年前，我國以慢性重癥肝炎作為上述疾病的統(tǒng)一名稱，急性肝損傷（如HBV 活化或急性酒精性肝炎）是其起因，黃疸和凝血功能障礙為其臨床特征。中國ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)為，總膽紅素≥10 倍正常值上限及國際凝血酶原比值≥1.5（或凝血酶原活動度≤40%）。2002 年，我國為與國際接軌，以ACLF 代替慢性重癥肝炎命名，而其診斷標(biāo)準(zhǔn)不變。在疾病嚴(yán)重度分級方面，我國的ACLF 分級標(biāo)準(zhǔn)按凝血酶原活動度將患者分為輕、中、重3 級。

近年來，浙大一院團隊根據(jù)我國多中心研究數(shù)據(jù)提出了覆蓋肝硬化及非肝硬化慢性肝病人群的中國乙型重型肝炎研究組診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即①非肝硬化且符合以上中國重癥肝炎標(biāo)準(zhǔn)的人群或肝硬化急性失代償人群，符合總膽紅素≥10 倍正常值上限以及國際凝血酶原比值≥1.5，②符合EASL 標(biāo)準(zhǔn)的患者，符合其中任意一項均可診斷為ACLF。該標(biāo)準(zhǔn)來源于我國人群，較適合在我國HBV 高流行區(qū)的慢性肝病人群中診斷ACLF。但肝硬化與非肝硬化患者是否均可適用這同一診斷標(biāo)準(zhǔn)還有待進一步研究?？梢?，ACLF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有進一步優(yōu)化。

自2015 年，我國15 家三甲醫(yī)院肝病中心組成了中國慢（加急）肝衰竭聯(lián)盟，目前該聯(lián)盟已完成了中國慢加急性肝衰竭患者自然病程（CATCH-LIFE）多中心、前瞻性隊列的建設(shè)，包括2 600 例建模隊列[8]以及1 370 例[9]驗證隊列，致力于通過HBV 高流行區(qū)患者大隊列的證據(jù)，探討肝硬化基礎(chǔ)以及慢性肝炎纖維化基礎(chǔ)的ACLF 患者是否需要使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

五、全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

鑒于上述ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)均是基于各自地區(qū)、不同病因的患者，為了促進建立全球統(tǒng)一的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，2021 年由美國和印度學(xué)者牽頭的CLEARED，基于全球50 個肝病中心，自2021 年其開展了包含各種病因、肝硬化/肝纖維化基礎(chǔ)的慢性肝病急性加重住院患者的短期自然病程研究。每家中心入組50 例患者，總體目標(biāo)為建立全球統(tǒng)一的ALCF 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并明確以下3 點為目標(biāo)。①肝硬化是否對肝衰竭短期預(yù)后存在獨立影響；②較代償期肝硬化，肝硬化急性失代償病史的存在是否對短期預(yù)后產(chǎn)生獨立的影響；③肝內(nèi)外誘因?qū)毙允Т鷥敾颊呦駻CLF 演變的獨立風(fēng)險度影響如何。

慢性肝病重癥化人群及ACLF 患者的分層管理

一、識別ACLF 高危人群

目前，來源于歐洲及亞洲的多項大隊列證據(jù)表明，肝硬化基礎(chǔ)上的ACLF 高危群體為肝硬化急性失代償患者。經(jīng)典的肝硬化急性失代償患者[4]應(yīng)包括以下5 項中至少1 項。①1 個月內(nèi)發(fā)生過上消化道出血；②存在肝性腦病；③存在顯性腹水（B 超顯示5 cm 以上腹水厚度）；④有明確部位的細(xì)菌感染。在HBV 高流行區(qū)的肝硬化患者，診斷急性失代償時，還需增加患者存在黃疸（總膽紅素≥5 mg/dL，1 L=10 dL）的條件，以符合東方型ACLF 高危人群的特點。文獻報道顯示，肝硬化急性失代償患者3個月內(nèi)的死亡率為8%～20%。

二、按短期死亡風(fēng)險高低對ACLF 高危人群及ACLF 患者進行分層管理

根據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院牽頭的全國15 家三甲醫(yī)院多中心完成的CATCH-LIFE研究結(jié)果，依據(jù)慢性肝病急性加重、急性失代償、ACLF 患者間存在顯著的90 d 死亡率差異，中國慢（加急）肝衰竭聯(lián)盟提出了以下的分層管理思路。

1.按肝硬化急性失代償定義標(biāo)準(zhǔn)分層:按該定義標(biāo)準(zhǔn)，可以將死亡率混雜的慢性肝病急性事件需住院患者分為短期（90 d）高死亡風(fēng)險（90 d 死亡率＞15%）和極低死亡風(fēng)險（90 d 死亡率＜3%）患者。建議高死亡風(fēng)險患者在三級醫(yī)院專科病房住院治療，而極低死亡率的慢性肝病急性事件患者則可在基礎(chǔ)醫(yī)院接受治療。

2.按ACLF 標(biāo)準(zhǔn)分層:按ACLF 標(biāo)準(zhǔn)（EASL 或中國乙型重型肝炎研究組標(biāo)準(zhǔn)和分級），將90 d 死亡率超過25%的ACLF 患者與低于10%的非ACLF患者進行區(qū)分。對ACLF 患者應(yīng)強化監(jiān)護治療，如轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房、予人工肝治療以及進行肝移植評估。非ACLF 患者針對急性失代償并發(fā)癥進行治療，一旦急性失代償消失，即可出院進行門診治療隨訪。

3.按衰竭器官個數(shù)分層:對于90 d 死亡率接近25%或達25%以上的ACLF 患者，根據(jù)其衰竭器官個數(shù)進行ACLF 分級，可以將其進一步分為死亡率差異明顯的Ⅰ級（單個器官衰竭）、Ⅱ級（2 個器官衰竭）、Ⅲ級（3 個或以上器官衰竭）。Ⅲ級ACLF患者在沒有循環(huán)和呼吸衰竭，可以承受手術(shù)情況下，宜進行緊急肝移植。Ⅱ級患者則需進入肝移植等候名單，在有肝源情況下限期進行肝臟移植。對Ⅰ級ACLF 患者則以綜合強化治療和監(jiān)測為主，當(dāng)疾病進展至Ⅱ級，則按Ⅱ級方案治療。

二、依據(jù)早篩系統(tǒng)及精準(zhǔn)診斷標(biāo)志物分層管理

目對于前ACLF 患者尚無有效的治療藥物，3 個月死亡率高達50%左右，早診、早治是目前提高ACLF 患者存活率的主要策略（見圖2）。

圖1 按短期死亡風(fēng)險對ACLF 高危人群、ACLF 患者進行醫(yī)療場所和醫(yī)療資源分配

圖2 中國慢（加急）性肝衰竭聯(lián)盟中預(yù)測、預(yù)警和預(yù)后模型

1.ACLF 早篩系統(tǒng)的研究:由于ACLF 患者早期主要表現(xiàn)為乏力、納差和黃疸等非特異性癥狀，故大多患者至基層醫(yī)院或內(nèi)科急診就診。由于第一線接診的非?？漆t(yī)師缺乏快速判斷疾病預(yù)后的經(jīng)驗及能力，導(dǎo)致大量患者在基層醫(yī)院病房或急診采用常規(guī)治療數(shù)天至1 周后，疾病快速進展、惡化后才開始聯(lián)系上級醫(yī)院進行轉(zhuǎn)診，從而使ACLF患者轉(zhuǎn)入三級醫(yī)院專病病房后已進入器官衰竭的進展期或晚期。因此，如何提供快速、有效的輔助診斷方式，以幫助非肝病?？频幕鶎俞t(yī)師快速識別預(yù)后不良的早期ACLF 患者，實現(xiàn)早期識別、早轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)院?？撇》窟M行治療，是目前需要關(guān)注、也是可能突破的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

以中華醫(yī)學(xué)會肝病青年委員為基本成員，于2015 年組建的中國慢加急肝衰竭研究小組，在2017 年上海亞太肝病年會期間，正式成立了中國慢（加急）性肝衰竭聯(lián)盟（目前正式成員包括15 家三甲醫(yī)院），成立起即發(fā)起CATCH-LIFE 的前瞻性研究，目的是探索中國證據(jù)支持的東方型ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)、影響不良結(jié)局的獨立危險因素以及早期識別該疾病的精準(zhǔn)標(biāo)志物。CATCH-LIFE 研究分為2015 年至2016 年入組的2 600 例慢性肝病急性加重住院患者的建模隊列，以及2018 年至2019 年完成的1 370 例相同入組標(biāo)準(zhǔn)的驗證隊列。該研究對2 600 例建模隊列入組患者入院首日的40 多項體征或生化指標(biāo)以及與入院后3 個月內(nèi)不良結(jié)局可能有關(guān)的體征或生化指標(biāo)進行觀察，采用Logistic回歸方法獲得9 項基層醫(yī)院易獲得的常用指標(biāo)組合模型。在驗證隊列中對該模型進行驗證，發(fā)現(xiàn)其對高度異質(zhì)性的慢性肝病急性加重住院患者90 d預(yù)后判斷具有良好的準(zhǔn)確率和特異度，曲線下面積為84%。經(jīng)該模型預(yù)測為死亡高風(fēng)險的患者，其在真實世界中的死亡率為43.48%，即每2.3 人中發(fā)生1 例死亡；而該模型預(yù)測為死亡低風(fēng)險的患者，每16 例患者才會出現(xiàn)1 例死亡。該模型為基于我國真實世界的早篩模型，十分適合協(xié)助基層醫(yī)院醫(yī)生對高風(fēng)險ACLF 患者及時作出決策判斷并向三級醫(yī)院?？撇》哭D(zhuǎn)診，幫助具有短期不良預(yù)后的極早期高風(fēng)險ACLF 患者獲得早診、早治的時機。

2.對ACLF“黃金窗口干預(yù)期”患者的精準(zhǔn)判斷:對于ACLF“黃金窗口干預(yù)期”的判斷，業(yè)內(nèi)有各種假說。中國慢（加急）性肝衰竭聯(lián)盟團隊基于實際可操作的路徑提出了ACLF“黃金窗口干預(yù)期”的2 個標(biāo)準(zhǔn)，①pre-ACLF 患者（上述患者入院后28 d 內(nèi)進展至ACLF），在發(fā)展至ACLF 前的階段是其黃金窗口干預(yù)期；②入院后29～90 d 死亡的ACLF 患者，入院后的4 周是上述患者的可干預(yù)期?；谏鲜瞿康模珻ATCH-LIFE 研究采用高通量測序分別篩選2 000 例患者血漿中的非靶向代謝組學(xué)以及蛋白組學(xué)（芯片）特征，每例患者血漿中可獲得900 余個代謝物以及1 000 個經(jīng)單克隆抗體檢測的蛋白。在ACLF 與非ACLF 患者間有200 多種代謝物以及160 多種蛋白水平存在顯著差異，最終篩選出3～5 個可以精準(zhǔn)判斷上述2 個黃金窗口干預(yù)階段患者的標(biāo)志物。目前，該研究正處于驗證和試劑盒研發(fā)的早期轉(zhuǎn)化階段。

ACLF 的治療

目前，ACLF 尚無有效的治療藥物，主要為對癥支持、器官支持及營養(yǎng)支持治療，保護殘存的肝臟實質(zhì)、保護肝外重要器官功能以及去除肝內(nèi)、外損傷誘發(fā)因素是臨床上常用的策略，而肝移植是使患者長期存活的唯一治療手段。早診、早治是目前提高ACLF 患者存活率的主要策略，實現(xiàn)在基層醫(yī)院篩查極早期ACLF 患者，并將其轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)院?？撇》窟M行治療，以及有效識別處于“黃金干預(yù)窗口期”的ACLF 患者，是精準(zhǔn)識別、診斷以降低患者高死亡率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

一、器官支持

根據(jù)歐洲2018 年治療失代償性肝硬化的治療指南[7]，器官支持在ACLF 患者的管理中非常重要。如果患者有明顯的低血壓，應(yīng)監(jiān)測血流動力學(xué)并進行升壓治療。對于出現(xiàn)肝性腦病的患者，應(yīng)盡早采用標(biāo)準(zhǔn)療法。同時還應(yīng)注意保持患者的氣道通暢，從而預(yù)防吸入性肺炎。對于出現(xiàn)凝血功能衰竭的患者，只有當(dāng)臨床上出現(xiàn)明顯出血時，才需給予替代治療。如患者出現(xiàn)呼吸衰竭，應(yīng)給予氧療和通氣支持。最后，如果患者有腎衰竭，應(yīng)確定其病因并給予對應(yīng)處理。對于體液丟失或發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的患者，需予擴容治療，但應(yīng)避免過度。對符合急性腎損傷-肝腎綜合征標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)予特利加壓素治療，當(dāng)沒有特利加壓素時，可以使用白蛋白或去甲腎上腺素治療。對疑似急性腎功能衰竭的患者，在符合腎臟替代治療標(biāo)準(zhǔn)的情況下，應(yīng)予腎臟替代治療。

二、肝臟支持體系

體外肝支持體系[6]，特別是白蛋白透析（MARS體系）和分級的血漿分離和吸附（普羅米修斯系統(tǒng)），已被評估為ACLF 的治療方法之一。這些方法能去除與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)以及在ACLF 病程中積累的其他物質(zhì)。這2 種方法已在ACLF 患者的大型隨機對照試驗中進行了評估，但未證明其能提高患者的生存率。然而，需要強調(diào)的是，這2 項試驗中ACLF 的定義與目前基于規(guī)范研究的ACLF 的定義不同。此外，一項關(guān)于普羅米修斯研究的亞分析顯示，其能提高終末期肝病模型評分高于30 分患者的生存率。盡管如此，基于現(xiàn)有隨機對照試驗的結(jié)果，體外肝支持系統(tǒng)并不能改善ACLF 患者的生存率，故不在此適應(yīng)證中被推薦[6]。

三、其他治療方法

大量的治療方法已經(jīng)在ACLF 患者身上進行過評估，包括地塞米松、中草藥、caspase 抑制劑、粒細(xì)胞集落刺激因子治療和間充質(zhì)干細(xì)胞移植、血漿交換。在大多數(shù)案例中，這些治療方法療效的信息仍然非常有限，目前尚無法就它們在臨床實踐中的潛在應(yīng)用提出任何推薦。

小 結(jié)

ACLF 具有極高的短期死亡率 （發(fā)病3 個月內(nèi)死亡率達50%左右），全球的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，且治療手段相當(dāng)有限，給疾病的診療帶來了相當(dāng)巨大的挑戰(zhàn)。近十多年來，全球各區(qū)域都在開展高質(zhì)量的多中心、前瞻性研究，通過真實世界的循證依據(jù)對疾病的預(yù)警、診斷以及預(yù)后判斷等關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行攻關(guān)，嘗試建立全球統(tǒng)一的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病分層管理路徑和幫助基層臨床醫(yī)師診斷的有效、易行、準(zhǔn)確的AI 早篩、早轉(zhuǎn)診系統(tǒng)，以及開發(fā)精準(zhǔn)早期診斷ACLF 患者以獲得“黃金窗口干預(yù)期”的診斷試劑盒，是今后ACLF 研究的主要方向。