維生素D與妊娠期糖尿病研究進(jìn)展

黃菲玲，劉燕萍，賀 媛，馬良坤

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1婦產(chǎn)科 國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心 2臨床營(yíng)養(yǎng)科，北京 100730 3國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間發(fā)生的糖耐量異常，是最常見的妊娠并發(fā)癥之一[1]。我國(guó)GDM的發(fā)病率估計(jì)為14.8%～17.8%[2-3]，且呈逐年上升趨勢(shì)。GDM是影響母嬰短期及長(zhǎng)期健康的重要因素，其發(fā)生剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)、產(chǎn)傷、妊娠期高血壓[4]以及產(chǎn)后發(fā)展為2型糖尿病[5]的風(fēng)險(xiǎn)均有所增加，子代出現(xiàn)大于胎齡兒[6]、巨大兒[7]以及發(fā)生早發(fā)性心血管疾病[8]的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。然而，目前GDM的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，近年來研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與葡萄糖代謝相關(guān)[9]，提示維生素D可能參與了GDM的發(fā)生及發(fā)展過程。本文就維生素D與妊娠期糖尿病的相關(guān)性、治療以及預(yù)防進(jìn)行綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種脂溶性維生素，在人體內(nèi)主要以維生素D2和維生素D3兩種形式存在，其中維生素D3占人體維生素D總量的90%～95%。維生素D2主要從食物中攝取，維生素D3主要在紫外線照射下經(jīng)由皮膚合成，后者為人體獲得維生素D的主要途徑。維生素D在體內(nèi)經(jīng)過肝臟和腎臟的二次羥化轉(zhuǎn)化成25(OH)D，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)作用。維生素D還是一種激素原，可參與體內(nèi)鈣磷代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等生物學(xué)進(jìn)程[10-12]。

維生素D可通過多種機(jī)制影響葡萄糖的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)：(1)糖尿病患者體內(nèi)功能性胰腺改變可能與胰島細(xì)胞之間的炎癥及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[13]，維生素D具有抗炎特性，可驅(qū)動(dòng)生理胰島素分泌的恢復(fù)[14]；(2)外周細(xì)胞的胰島素受體驅(qū)動(dòng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用受細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)[15]，維生素D增強(qiáng)了十二指腸的吸收和腎臟對(duì)鈣的吸收，因此有助于胰島素激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[16]；(3)胰腺β細(xì)胞表面存在維生素D受體，維生素D可能介導(dǎo)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的功能調(diào)節(jié)[17]。

目前尚缺乏人體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的判定標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所(Institute of Medicine,IOM)認(rèn)為：血清25(OH)D<30 nmol/L(12 μg/L)為缺乏；30～50 nmol/L (12～20 μg/L)為不足；>50 nmol/L(20 μg/L)為充足；>125 nmol/L (50 μg/L)時(shí)有潛在中毒風(fēng)險(xiǎn)[18]。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)以維生素D的肌肉骨骼作用為基礎(chǔ)，將血清25(OH)D<50 nmol/L(20 μg/L)定義為缺乏；52.5～72.5 nmol/L(21～29 μg/L)為不足；≥75 nmol/L(30 μg/L)為充足[19]。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)(National Osteoporosis Society,NOS)以骨骼健康為重點(diǎn)設(shè)置以下血清25(OH)D閾值：<30 nmol/L為缺乏；30～50 nmol/L 為不足；>50 nmol/L為充足[20]。我國(guó)尚未制訂相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)研究采用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。部分研究采用的是NOS提出來的臨界值[21]，也有部分研究分采用IOM[22]或美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)[23]。

2 維生素D與GDM研究現(xiàn)狀

2.1 維生素D與GDM的相關(guān)性

目前關(guān)于孕期維生素D水平與GDM相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。一些觀察性研究表明，維生素水平不足或缺乏可能與GDM的發(fā)生關(guān)系密切。印度一項(xiàng)納入392名孕婦的前瞻觀察性研究[24]發(fā)現(xiàn)，孕早期血清維生素D水平低下可能與GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。血清維生素D水平處于第25百分位數(shù)(≤23.6 nmol/L)的孕婦GDM的發(fā)生率是其余四分位數(shù)孕婦的兩倍。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于孕期維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與GDM風(fēng)險(xiǎn)的巢式病例對(duì)照研究[25](107例GDM孕婦和214名健康對(duì)照者)發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)之間存在閾值效應(yīng)。孕10～14周維生素D缺乏的孕婦患GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加2.82倍。在孕10～14周和15～26周持續(xù)性維生素D缺乏的婦女發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加4.46倍。Wang等[26]完成的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究(200例GDM孕婦和200名糖耐量正常孕婦)發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦孕26～28周25(OH)D缺乏或不足的發(fā)生率明顯高于糖耐量正常孕婦，25(OH)D 水平<25 nmol/L的受試者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是維生素D水平較高的受試者的1.8倍。

然而，另一些研究則顯示兩者之間并無顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)基于多種族群體的隊(duì)列研究觀察了745名多種族孕婦孕15～28周的25(OH)D與GDM的關(guān)系，調(diào)整年齡、產(chǎn)次、受教育水平和季節(jié)因素后，血清25(OH)D<50 nmol/L與GDM相關(guān)(OR=1.6，95% CI：1.1～2.2)，但在額外調(diào)整反映脂肪量(皮褶厚度或體質(zhì)量指數(shù))和種族的變量之后，相關(guān)性消失了，最終得出的結(jié)論是維生素D缺乏與GDM無關(guān)[27]。澳大利亞一項(xiàng)納入785名孕婦的前瞻性隊(duì)列研究并未顯示孕早期維生素D缺乏或不足與GDM之間存在關(guān)聯(lián)[28]。

2.2 維生素D與GDM的治療

盡管目前維生素D與GDM的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，但維生素D被認(rèn)為是治療GDM的潛在候選藥物[29-31]。Asemi等[29]將54例GDM孕婦隨機(jī)分為兩組，分別接受維生素D補(bǔ)充劑或安慰劑。維生素D補(bǔ)充劑組(n=27)的孕婦在入組當(dāng)天(第0天)和第21天分別接受了50 000 U的維生素D，安慰劑組(n=27)組同時(shí)接受安慰劑。6周后發(fā)現(xiàn)，在未改變其日常體育活動(dòng)或日常飲食攝入量且未服用其他營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的情況下，干預(yù)組孕婦空腹血糖、血清胰島素和胰島素抵抗水平明顯下降，胰島素敏感性顯著增加。且與安慰劑組相比，GDM孕婦服用維生素D補(bǔ)充劑可降低羊水過多和新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率[30]。Yazdchi等[31]在考慮孕前體質(zhì)量和GDM管理方法(飲食療法，口服降糖藥和胰島素療法)的情況下，將孕婦隨機(jī)分至維生素D補(bǔ)充劑組(n=38)或安慰劑組(n=38)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然補(bǔ)充維生素D可降低空腹血糖水平，但并未發(fā)現(xiàn)胰島素和胰島素抵抗水平的顯著改善。

除單獨(dú)補(bǔ)充維生素D外，維生素D和其他營(yíng)養(yǎng)素的聯(lián)合補(bǔ)充也成為GDM治療的潛在方案。伊朗一研究團(tuán)隊(duì)將60例未行胰島素治療的GDM孕婦隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組服用安慰劑，試驗(yàn)組服用鎂-鋅-鈣-維生素D聯(lián)合補(bǔ)充劑，為期6周，研究期間所有參與者保持其日常飲食習(xí)慣和體育鍛煉。結(jié)果顯示，鎂-鋅-鈣-維生素D的聯(lián)合補(bǔ)充不僅可顯著降低空腹血糖、血清胰島素、胰島素抵抗及血清高敏C反應(yīng)蛋白水平，提高胰島素敏感性、體內(nèi)總抗氧化能力[32]，且試驗(yàn)組孕婦的新生兒體質(zhì)量[(3089.8±519.9)g 比(3346.3±411.1)g，P=0.05]和巨大兒發(fā)生率(3.3%比16.7%，P=0.08)均更低[33]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入56例無需胰島素治療的GDM孕婦，試驗(yàn)組每天服用100 mg鈣劑，在基線和第21天服用50 000 U維生素D，安慰劑組在上述時(shí)間服用安慰劑。在未改變其日常體育活動(dòng)或日常飲食攝入量且未服用其他營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的情況下，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組孕婦空腹血糖、血清胰島素水平和胰島素抵抗水平顯著降低[34]。Karamali等[35]還發(fā)現(xiàn)在未服用其他營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑情況下，聯(lián)合補(bǔ)充鈣+維生素D的孕婦(n=30)相較于服用安慰劑的GDM孕婦(n=30)，剖宮產(chǎn)率(23.3%比63.3%，P=0.002)和產(chǎn)婦住院率(0比 13.3%，P=0.03)明顯降低；前者未發(fā)生巨大兒，而后者巨大兒的發(fā)生率為13.3%(P=0.03)，提示維生素D和其他營(yíng)養(yǎng)素聯(lián)合補(bǔ)充對(duì)GDM孕婦有益。

2.3 維生素D與GDM的預(yù)防

越來越多的證據(jù)表明維生素D可改善GDM孕婦的糖代謝指標(biāo)。由于GDM的病理生理改變?cè)谠性缙诒阌畜w現(xiàn)，于是越來越多的學(xué)者企圖在早期便對(duì)孕婦進(jìn)行維生素D補(bǔ)充，探究其對(duì)GDM的預(yù)防效果。

Shahgheibi等[36]對(duì)100名至少具有一個(gè) GDM高危因素的孕早期孕婦開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，干預(yù)組孕婦每天服用5000 U的維生素D直至孕26周，對(duì)照組服用安慰劑，結(jié)果表明干預(yù)組孕婦GDM發(fā)病率明顯低于對(duì)照組(11.4%比 34.8;P=0.01)。然而，另一項(xiàng)研究[37]將179名孕周<20周，且血清維生素D水平低于30 μg/L的孕婦隨機(jī)分成兩組。干預(yù)組每2周補(bǔ)充50 000 U維生素D，對(duì)照組每天補(bǔ)充400 U維生素D，持續(xù)至分娩。結(jié)果顯示，兩組孕婦GDM發(fā)生率分別為8%和13% (P=0.25)，表明從平均孕14周開始補(bǔ)充高劑量維生素D并不能改善妊娠期間的血糖水平。以上兩項(xiàng)研究均未在孕早期進(jìn)行飲食指導(dǎo)。趙瑩瑩等[38]將101名具有GDM高危因素的孕早期孕婦隨機(jī)分為干預(yù)組與對(duì)照組，在進(jìn)行相同的飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)基礎(chǔ)上，干預(yù)組補(bǔ)充 700 U 維生素D+100 mg 鈣劑，對(duì)照組補(bǔ)充 100 U維生素D+100 mg 鈣劑，持續(xù)至分娩。結(jié)果顯示，雖然孕早期補(bǔ)充維生素D可明顯改善孕婦維生素D營(yíng)養(yǎng)水平，但并未顯著降低 GDM 的發(fā)病率(干預(yù)組18.37%比對(duì)照組28.85%，P=0.216)。其他小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦未發(fā)現(xiàn)維生素D干預(yù)對(duì)GDM 有預(yù)防效應(yīng)[39-40]。

考慮到目前關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)于GDM預(yù)防作用的研究均為小樣本試驗(yàn)且研究結(jié)果尚不一致，尹萬軍等[41]對(duì)6項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)GDM預(yù)防作用的研究進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，孕婦補(bǔ)充維生素D可降低空腹血糖水平和GDM 的發(fā)病率(OR=0.42，95% CI：0.30～0.60)。Ojo等[42]的分析同樣證實(shí)了維生素D補(bǔ)充可降低孕婦空腹血糖水平。但由于納入的研究較少，且僅納入了中國(guó)和伊朗地區(qū)的文獻(xiàn)，樣本代表性較差。因此，關(guān)于妊娠期補(bǔ)充維生素D能否降低GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尚需更多高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3 小結(jié)與展望

維生素D缺乏在孕婦中普遍存在，孕婦的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受諸多因素影響。當(dāng)前關(guān)于維生素D與GDM的相關(guān)性、維生素D補(bǔ)充對(duì)GDM治療和預(yù)防的研究結(jié)果仍然存在矛盾?？赡茉?yàn)榧韧芯恐芯S生素D缺乏統(tǒng)一判定標(biāo)準(zhǔn)，加之維生素D干預(yù)試驗(yàn)的補(bǔ)充劑量、方式、干預(yù)周期大相徑庭，難以評(píng)估干預(yù)措施以及眾多混雜因素對(duì)GDM的影響，以獲得清晰且令人信服的結(jié)果。因此，未來需設(shè)計(jì)高質(zhì)量的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，校正其他可能影響GDM的關(guān)鍵因素(如年齡、肥胖等)，以提高臨床試驗(yàn)的解釋力。

GDM的病理生理改變?cè)谌焉镌缙诒阌畜w現(xiàn)，但即使孕早期進(jìn)行干預(yù)也可能為時(shí)已晚，受孕期甚至孕前可能是最適合的干預(yù)時(shí)期，而維生素D對(duì)GDM的治療及預(yù)防作用值得期待。

作者貢獻(xiàn)：黃菲玲負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫初稿；劉燕萍、賀媛、馬良坤指導(dǎo)論文修訂。

利益沖突：無