超聲影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

高遠(yuǎn)菁，朱慶莉，姜玉新

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730

乳腺癌已成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在每年因癌癥導(dǎo)致死亡的病因中排名第5，是全球廣泛關(guān)注的重點(diǎn)疾病[1-2]。早期診斷和有效治療是降低乳腺癌死亡率的關(guān)鍵[3]。乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(axillary lymph node metastasis，ALNM)的術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于手術(shù)治療決策至關(guān)重要，而傳統(tǒng)的腋窩超聲對(duì)少量和微轉(zhuǎn)移識(shí)別困難[4]，無(wú)法滿(mǎn)足精準(zhǔn)治療需求。近年來(lái)，隨著人工智能和影像技術(shù)的快速發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域涌現(xiàn)出了影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)[5]兩大熱門(mén)技術(shù)，通過(guò)將醫(yī)學(xué)影像資料轉(zhuǎn)化為高通量數(shù)據(jù)，綜合患者的多維臨床信息建立預(yù)測(cè)模型，為解決上述問(wèn)題提供了新的研究方向。

1 乳腺癌腋窩淋巴結(jié)診治概念的更新

目前乳腺癌ALNM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)和前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)Z0011試驗(yàn)結(jié)果[6]，最新臨床指南指出T1或T2期原發(fā)浸潤(rùn)性乳腺癌女性患者，在腋窩淋巴結(jié)觸診陰性時(shí)，存在1～2個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(sentinel lymph node metastasis，SLNM)無(wú)需行ALND，僅接受放射治療作為替代療法，從而減少術(shù)后并發(fā)癥[7]。這一轉(zhuǎn)變也對(duì)ALNM狀態(tài)的術(shù)前評(píng)估提出了新要求：應(yīng)識(shí)別淋巴結(jié)的腫瘤負(fù)荷，而不能僅限于判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。

目前，評(píng)估乳腺癌術(shù)前腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的主要無(wú)創(chuàng)影像學(xué)評(píng)估方法為超聲[8-9]。然而，不同研究應(yīng)用超聲診斷ALNM的效果存在較大差異，其靈敏度和特異度范圍分別為18.5%～87.1%和39.5%～98.0%[8-13]。Ahmed等[14]研究表明，超聲提示ALNM陽(yáng)性的患者中43.2% 存在較低的淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷(SLNM<3個(gè))。根據(jù)最新指南，這意味著近1/2超聲評(píng)估ALNM陽(yáng)性的患者可免于ALND。但由于超聲對(duì)腋窩腫瘤負(fù)荷的甄別能力相對(duì)有限，迫切需要一種更有效的方法解決此問(wèn)題。

2 術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲影像組學(xué)研究

借助預(yù)測(cè)模型評(píng)估術(shù)前乳腺癌ALNM是臨床廣為接受的方法。目前，被廣泛接受的預(yù)測(cè)模型為紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，SKCC)模型和Tenon評(píng)分系統(tǒng)，后續(xù)研究建立的模型也多與之對(duì)比。SKCC模型由Bevilacqua等[15]建立，主要用于預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌患者的SLNM，該模型應(yīng)用于其他中心的受試者操作特征曲線(xiàn)下面積(area under the curve，AUC)范圍為0.58～0.81[16-17]。Tenon評(píng)分系統(tǒng)由Barranger等[18]建立，主要用于預(yù)測(cè)SLNB結(jié)果陽(yáng)性的患者發(fā)生非SLNM的風(fēng)險(xiǎn)，該模型的AUC范圍為0.63～0.82[17-19]。但上述預(yù)測(cè)模型主要納入原發(fā)灶的病理信息，而影像學(xué)特征有限，且模型準(zhǔn)確性尚未達(dá)到臨床應(yīng)用要求。

近年來(lái)，影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)技術(shù)在乳腺癌影像分析中的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)[20]。兩者均可結(jié)合患者的特征數(shù)據(jù)(如臨床信息、免疫組化、基因信息等)構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型，輔助醫(yī)生進(jìn)行診斷，提高決策的準(zhǔn)確性。影像組學(xué)是一類(lèi)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，通過(guò)提取圖像深層次、肉眼不可識(shí)別的高通量特征，將影像視覺(jué)分析轉(zhuǎn)化為可量化的特征進(jìn)行研究。影像組學(xué)的流程主要包括醫(yī)學(xué)影像采集、圖像前處理、特征提取及篩選、模型構(gòu)建與分類(lèi)器等。影像組學(xué)提取的特征由業(yè)界專(zhuān)家基于先驗(yàn)知識(shí)，通過(guò)圖像像素值及幾何關(guān)系等多階參數(shù)的計(jì)算公式確定。深度學(xué)習(xí)是一種模擬人腦分析的技術(shù)，通過(guò)構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，提取抽象特征，構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型。深度學(xué)習(xí)提取的特征為特定研究問(wèn)題的特定指標(biāo)。兩者均為從圖像中提取數(shù)據(jù)特征的方法，但前者是由先驗(yàn)知識(shí)所獲得的人為設(shè)計(jì)的可知特征，相對(duì)固定；而后者的提取過(guò)程則被稱(chēng)為“黑匣子”，每組模型所提取的特征差異較大。根據(jù)哈佛人工智能醫(yī)學(xué)研究組提出的定義[21]，廣義影像組學(xué)(radiomics)應(yīng)包括傳統(tǒng)影像組學(xué)(engineered features)和深度學(xué)習(xí)(deep learning)，但由于“影像組學(xué)”概念早年引入我國(guó)時(shí)用于指代前者[22]，為便于讀者理解，本文統(tǒng)一使用“影像組學(xué)”(與“深度學(xué)習(xí)”并列)，而標(biāo)題中的“影像組學(xué)”則指代廣義的概念。

2.1 以乳腺癌原發(fā)灶為研究對(duì)象預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

乳腺癌原發(fā)灶的形態(tài)特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)[23]，然而在臨床研究中，實(shí)現(xiàn)術(shù)前影像所見(jiàn)淋巴結(jié)與病理診斷的淋巴結(jié)逐一對(duì)照難度較大，因此多數(shù)研究針對(duì)乳腺癌原發(fā)灶的形態(tài)進(jìn)行特征提取以預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.1.1 基于影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型

目前，影像組學(xué)研究均采用Pyradiomics程序進(jìn)行組學(xué)特征提取，主要包括一階特征、紋理特征、小波特征等廣泛認(rèn)可的影像組學(xué)特征[24-27]。特征數(shù)量增加使得計(jì)算更為復(fù)雜，導(dǎo)致預(yù)測(cè)模型性能下降，可使用拉索回歸篩選特征，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型[28]。此類(lèi)研究流程設(shè)計(jì)相對(duì)固定，主要差別在于納入人群及分析部位的不同，Qiu等[27]和Lee等[24]的臨床預(yù)測(cè)模型未對(duì)乳腺癌患者的分期進(jìn)行設(shè)定，Gao等[25]和Yu等[26]的臨床預(yù)測(cè)模型僅納入早期乳腺癌患者，臨床上判定此類(lèi)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的需求更大。上述研究在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC范圍分別為0.82～0.86和0.72～0.81。相較于Bevilacqua等[15]等和Barranger等[18]的臨床預(yù)測(cè)模型，超聲影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度顯著提高。Qiu等[27]和Yu等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，將醫(yī)師對(duì)超聲圖像上淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估結(jié)果[29]與影像組學(xué)特征相結(jié)合，其AUC可提升5%～10%，提示基于淋巴結(jié)的傳統(tǒng)影像特征雖難以與病理結(jié)果一一對(duì)應(yīng)，但影像顯示的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)仍與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)密切關(guān)聯(lián)。除此之外，Gao等[25]根據(jù)最新指南，將評(píng)估重點(diǎn)放在淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)≤2或>2)上，獲得了良好的預(yù)測(cè)結(jié)果。

此外，不同學(xué)者提出了改進(jìn)超聲影像組學(xué)分析的方法。由于超聲圖像的操作者依賴(lài)性，不同醫(yī)師對(duì)病灶的放大程度不同，最終提取的病灶圖像比例尺也不盡相同，即圖像上的腫瘤面積與實(shí)際切面面積無(wú)法對(duì)應(yīng)。基于此，Gao等[25]和Yu等[26]在影像組學(xué)特征之外加入實(shí)際腫瘤徑線(xiàn)特征建模。而Lee等[24]嘗試將圖像像素的標(biāo)尺統(tǒng)一化以解決此問(wèn)題，雖然研究未使用同一批數(shù)據(jù)對(duì)兩種方法進(jìn)行比較，但仍為未來(lái)研究提供了新思路。Gao等[25]嘗試對(duì)影像組學(xué)模型納入的高通量特征進(jìn)行一定程度的形象化解釋?zhuān)?duì)Pyradiomics模型提出了改進(jìn)建議，如加入方向特征以適應(yīng)腫瘤的生長(zhǎng)方向與良/惡性?xún)A向存在相關(guān)性這一生物學(xué)指征，即目前共識(shí)認(rèn)為垂直于皮膚生長(zhǎng)的腫瘤較平行于皮膚生長(zhǎng)者更具有惡性?xún)A向[30]。

2.1.2 基于深度學(xué)習(xí)特征的預(yù)測(cè)模型

目前，影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能AUC僅為80%左右，研究人員將目光投向了深度學(xué)習(xí)方法。采用深度學(xué)習(xí)方法的研究納入的病例和圖片數(shù)量均較影像組學(xué)更多，其獨(dú)立外驗(yàn)證集AUC可提升至90%左右。Zhou 等[31]最早在該領(lǐng)域采用深度學(xué)習(xí)方法，其研究納入756例淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者的974張?jiān)l(fā)灶圖像，并率先在78例患者的獨(dú)立外驗(yàn)證集驗(yàn)證模型，其AUC達(dá)0.89。Sun 等[32]首次將腫瘤的感興趣區(qū)勾畫(huà)分為腫瘤內(nèi)部區(qū)域和周邊區(qū)域(腫瘤輪廓外5 mm)，并嘗試對(duì)比兩種不同區(qū)域及相結(jié)合后3種情況的診斷效能，采用深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)方法與3種勾畫(huà)區(qū)域排列組合構(gòu)建了6個(gè)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)模型相較于影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效果更好，且將內(nèi)部與周邊區(qū)域結(jié)合分析的診斷效能更好(深度學(xué)習(xí)模型結(jié)合分析內(nèi)部及周邊區(qū)域法的驗(yàn)證集AUC為0.933)，而后者也與針對(duì)瘤周區(qū)域的傳統(tǒng)影像學(xué)研究結(jié)果相符合[33-34]，為今后的研究提出了新的感興趣區(qū)勾畫(huà)要求。Zheng 等[35]的模型首次將彈性成像圖像納入研究，既可區(qū)分淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移(AUC為0.902)，又可判斷淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷(AUC為0.905)，引起了廣泛關(guān)注。

2.2 以腋窩淋巴結(jié)為研究對(duì)象預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

雖然基于乳腺癌原發(fā)灶的形態(tài)分析取得了較好效果，但目前有研究顯示，將醫(yī)師對(duì)影像圖像上的淋巴結(jié)判斷結(jié)果納入最終模型，其效果較未添加時(shí)更好。由于醫(yī)師行普通腋窩超聲檢查時(shí)無(wú)法明確所探查淋巴結(jié)是否為前哨淋巴結(jié)，這可能說(shuō)明腋窩各淋巴結(jié)群組的影像表現(xiàn)與腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果存在一定聯(lián)系[26-27，36]。索靜峰等[37]分析了158例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)彈性圖像及二維圖像，并將彈性圖像硬度值的彩色值進(jìn)行轉(zhuǎn)化(稱(chēng)為“軟度值”圖)，納入從兩種圖像中提取的部分影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示其靈敏度達(dá)86.96%，為未來(lái)相關(guān)研究的開(kāi)展指明了方向。但因該研究納入的病例數(shù)較少，且提取的影像組學(xué)特征不夠全面，未使用目前廣泛認(rèn)可的Pyradiomics工具，導(dǎo)致其結(jié)果的推廣受限。

2.3 以乳腺癌原發(fā)灶為研究對(duì)象預(yù)測(cè)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

目前大多數(shù)研究著眼于乳腺癌腋窩SLNM或前哨淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷的評(píng)估，但近年來(lái)非SLNM的評(píng)估也逐漸引起關(guān)注。Z0011試驗(yàn)證實(shí)出現(xiàn)1～2個(gè)腋窩SLNM的患者后續(xù)發(fā)生非SLNM的風(fēng)險(xiǎn)非常低[6]。研究發(fā)現(xiàn)，腋窩前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中40%～70%未發(fā)生非SLNM[38]，即這些患者并未從區(qū)域放療和ALND中獲益。Guo等[36]選擇最大徑線(xiàn)圖像及其垂直面超聲圖像，采用深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)算法分別構(gòu)建了預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)(DLR-1)和非前哨淋巴結(jié)(DLR-2)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的模型，當(dāng)兩者均評(píng)估為轉(zhuǎn)移低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則輸出低風(fēng)險(xiǎn)，反之則輸出高風(fēng)險(xiǎn)；使用決策樹(shù)法將高風(fēng)險(xiǎn)-前哨淋巴結(jié)患者輸入DLR-2模型可進(jìn)一步評(píng)估非SLNM的風(fēng)險(xiǎn)。DLR-1和DLR-2兩個(gè)模型在訓(xùn)練集/驗(yàn)證集上的AUC分別為0.876/0.848和0.909/0.812。值得注意的是，該研究的假陰性率<5%，即模型的假陰性率低于SLNB(9.8%)和ALND(5%)，提示該模型有助于免除ALND。與前文所述的經(jīng)典MSKCC模型[15]相比，該模型在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中的效果均顯著提升。

3 小結(jié)與展望

目前各類(lèi)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)(CT、MRI、核醫(yī)學(xué)、超聲)在圖像獲取和重建協(xié)議上存在較大差異，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)和流程，因此難以進(jìn)行結(jié)合分析。同時(shí)，各醫(yī)院所選用的設(shè)備及參數(shù)設(shè)置也存在差異，建立模型的外推適用性存在挑戰(zhàn)。因此，影像組學(xué)研究的數(shù)據(jù)需在大樣本和規(guī)范化中尋求平衡，高質(zhì)量的原始圖像標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)的建立是未來(lái)研究不可逾越的關(guān)鍵所在。此外，影像組學(xué)技術(shù)的部分操作步驟，需人工參與調(diào)節(jié)，尤其在圖像前處理過(guò)程和感興趣區(qū)勾畫(huà)中，操作者誤差可能難以復(fù)現(xiàn)，且每個(gè)階段的細(xì)微變化均可能影響最終結(jié)果[39]。深度學(xué)習(xí)方法可通過(guò)自動(dòng)學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)特征以規(guī)避這些誤差，直接輸出模型，其特征生成過(guò)程被稱(chēng)為“黑匣子”[40]，即針對(duì)不同的研究目的，深度學(xué)習(xí)方法所提取的特征不同，且缺乏解釋性。而影像組學(xué)特征已初步形成了規(guī)范化體系，有利于研究的穩(wěn)定開(kāi)展。

值得注意的是，目前的研究多聚焦于利用原發(fā)灶的超聲圖像預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未來(lái)使用定位較好的前哨淋巴結(jié)圖像預(yù)測(cè)可能為新思路。為探討腫瘤異質(zhì)性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，預(yù)測(cè)模型僅納入單個(gè)病灶的情況，對(duì)于多個(gè)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移的復(fù)雜情況未涉及，對(duì)其推廣泛化產(chǎn)生一定的影響，各個(gè)模型的優(yōu)劣尚需更多臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)研究已在預(yù)測(cè)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面取得了較好效果，有望為臨床決策提供重要幫助。超聲造影、彈性成像、彩色多普勒技術(shù)等多模態(tài)超聲影像學(xué)技術(shù)尚未結(jié)合起來(lái)，而多模態(tài)影像學(xué)結(jié)合乳腺M(fèi)RI、乳腺X線(xiàn)等影像結(jié)果的聯(lián)合診斷已是目前臨床公認(rèn)的診療常規(guī)。因此，多模態(tài)影像綜合預(yù)測(cè)模型的設(shè)計(jì)是未來(lái)研究的方向。

作者貢獻(xiàn):高遠(yuǎn)菁負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)分析及論文初稿撰寫(xiě)；朱慶莉負(fù)責(zé)論文初稿修訂；姜玉新負(fù)責(zé)論文審校。

利益沖突：無(wú)