乳腺癌影像組學研究進展

羅焱文，朱慶莉

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100730

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，也是導致女性死亡的主要原因[1]。早期診斷、治療、準確進行預后評估對于乳腺癌患者的生存情況和生活質(zhì)量至關(guān)重要。影像學對于乳腺癌的診斷和預后評估具有重要價值，但其結(jié)果易受影像科醫(yī)師的主觀性和經(jīng)驗水平影響。此外，腫瘤異質(zhì)性是全程管理的難點，目前尚無動態(tài)反映腫瘤整體信息的可靠手段。

隨著影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，影像學證據(jù)的支持力量也越來越大。2012年，影像組學概念被Lambin等[2]正式提出，為解決上述問題提供了新途徑。影像組學是聯(lián)合醫(yī)學影像與數(shù)據(jù)圖像處理、挖掘技術(shù)的新型交叉學科，其基于醫(yī)學影像，高通量提取海量圖像特征，量化腫瘤表型，挖掘具有代表性的組學特征，以提供潛在的腫瘤相關(guān)信息，進而提高腫瘤診療精度，實現(xiàn)個體化精準治療。當前影像組學在乳腺癌領(lǐng)域被廣泛研究，本文總結(jié)其在乳腺癌診斷、療效評估、預后預測等方面的研究進展。

1 影像組學的分析流程

影像組學將人眼無法感知的高維度圖像信息轉(zhuǎn)化為具有高保真度、可重復性和低冗余度的數(shù)據(jù)信息。在此基礎之上，聯(lián)合臨床、病理學及基因信息等構(gòu)建臨床決策影像支持體系。影像組學的分析流程一般分為以下步驟[2]：(1)數(shù)據(jù)獲取及整合。依據(jù)研究目標構(gòu)建用于影像組學分析的圖像數(shù)據(jù)集及文本數(shù)據(jù)集，圖像數(shù)據(jù)可來源于CT、MRI、超聲、正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography，PET)等多種影像技術(shù)，文本數(shù)據(jù)集則包括臨床信息、病理學信息及基因信息等。(2)圖像分割。應用不同的醫(yī)學圖像分割方法，將圖像分割為腫瘤、正常組織和其他感興趣區(qū)。分割方法通常分為3類，即手動、半自動和自動。(3)特征提取。特征提取是影像組學分析的關(guān)鍵，提取的特征主要分為兩類：第一類為語義特征，即定性描述病灶的常用術(shù)語，如大小、邊界、血管分布、病變內(nèi)部及周圍情況等；第二類為不可視特征，即定量描述病灶的異質(zhì)性特征，包括灰度直方圖特征、紋理特征、小波特征[3]。(4)模型建立。包括特征的選取、建模方法的選擇及模型的驗證。

2 影像組學在乳腺癌領(lǐng)域的應用

2.1 診斷

2.1.1 良/惡性乳腺腫瘤鑒別診斷

早期診斷是乳腺癌得以及時治療和取得良好預后的先決條件。由于乳腺癌的診斷主要依賴影像科醫(yī)師對圖像的判讀，結(jié)果存在較強的主觀性，且與醫(yī)師的診斷水平相關(guān)。此外，盡管不同模態(tài)的影像學方式可從不同層面反映病灶信息，但總體特異性有待提高[4-5]。

早期診斷是影像組學在乳腺癌領(lǐng)域首先涉足的科學問題，目前已取得令人欣喜的成果[6-15]。2019年，人工智能(artificial intelligence，AI)輔助診斷系統(tǒng)Quantx成為美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的首個計算機輔助乳腺癌診斷系統(tǒng)，標志著影像組學在乳腺癌診斷方面的研究開始步入臨床轉(zhuǎn)化階段。Quantx通過對乳腺動態(tài)增強磁共振(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)圖像進行病灶識別和特征提取，最終確定一個QI分數(shù)以提示病灶的良/惡性。其在輔助影像科醫(yī)師判斷良/惡性乳腺病變方面的有效性已在臨床試驗中被證實，研究表明Quantx可減少39%的乳腺癌漏診率，同時可改善20%的診斷結(jié)果[6]。超聲和X線作為乳腺癌診斷的重要影像學手段，不乏研究團隊開展相關(guān)研究。三星公司基于超聲圖像開展了乳腺癌診斷新技術(shù)S-detect。多數(shù)臨床試驗證實S-detect在輔助診斷乳腺病灶良/惡性方面具有良好效果，其診斷靈敏度和特異度分別為82%和86%，可作為傳統(tǒng)超聲診斷乳腺癌的有力補充[7]。Mao等[8]采用173名女性的乳腺X線圖像數(shù)據(jù)，開發(fā)了4個針對乳腺病灶的良/惡性分類器，其對乳腺癌具有良好的分析能力[曲線下面積(area under the curve，AUC)最高為0.98]，優(yōu)于專業(yè)影像科醫(yī)師(AUC為0.77)，有助于提高乳腺癌篩查的準確性。

此外，研究人員不斷開展新的研究以探索提高乳腺癌診斷準確性的方法。Li等[10]從106例惡性結(jié)節(jié)患者和76例良性結(jié)節(jié)患者的乳腺X線圖像中分別提取了病灶及對側(cè)正常乳腺基質(zhì)的紋理特征，構(gòu)建了3個良/惡性分類器，其AUC分別達0.79、0.67和0.84。表明結(jié)合對側(cè)正常乳腺基質(zhì)特征可提高模型乳腺癌診斷的準確性。Zhou等[11]發(fā)現(xiàn)，對腫瘤及周圍組織進行共同學習的模型診斷效果優(yōu)于僅基于腫瘤的單獨學習模型，有助于提高診斷性能。

綜上所述，影像組學技術(shù)在乳腺腫瘤良/惡性診斷方面的研究已較為成熟，但已有的診斷模型目前尚處于臨床驗證或早期推廣階段。隨著機器學習的不斷發(fā)展及更大樣本量的臨床驗證，未來影像組學診斷模型將實現(xiàn)高效、準確判斷乳腺病灶的良/惡性，避免漏診、誤診等問題。

2.1.2 乳腺癌分期診斷

TNM分期對于乳腺癌治療方式的選擇及預后具有重要意義。其中，N分期主要依據(jù)患者的腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)狀態(tài)確定。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)是臨床評估ALN轉(zhuǎn)移的金標準，但SLNB為有創(chuàng)檢查，可引起神經(jīng)損傷、上臂麻木、淋巴水腫等并發(fā)癥[16]，且具有一定的假陰性[17]。

近年來，已有研究證實影像組學在預測ALN狀態(tài)方面具有良好的性能，其準確度達77%～89.5%，可作為評估乳腺癌N分期較為可靠的無創(chuàng)手段[18-22]。Cui等[18]對102例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像進行分析，采用支持向量機(support vector machine，SVM)、k鄰近算法(k-Nearest Neighbor，KNN)和隱含狄利克雷分布(latent dirichlet allocation，LDA)3種分類器建立預測模型，結(jié)果顯示SVM的預測性能明顯優(yōu)于KNN和LDA分類器，其AUC和準確度分別為0.862和89.54%。Yang等[21]也開展了相似研究，經(jīng)對147例乳腺癌患者的乳腺X線圖像進行特征提取，建立了10個影像組學標簽，結(jié)合臨床病理風險因素開發(fā)了乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的預測列線圖，達到了較好的預測性能，其AUC達0.895。

2017年，美國外科醫(yī)師學會腫瘤學組(American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG)Z0011試驗結(jié)果表明，對于早期原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者，若ALN僅轉(zhuǎn)移1～2個，行SLNB和ALN清掃對患者預后無顯著影響[23]，這一研究改變了前哨淋巴結(jié)陽性患者的ALN治療方式，很多影像組學研究也應運而生[24-27]。Zheng等[24]對584例乳腺癌患者進行了回顧性分析，采用深度學習影像組學融合方式(deep learning radiomics，DLR)建立模型，可有效區(qū)別出淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(N0)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～2個(N1～2)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個(N≥3)的乳腺癌患者。據(jù)此為臨床醫(yī)生的治療決策提供參考依據(jù)，即N0患者可避免行SLNB，N1～2患者僅需行SLNB，N≥3患者需行ALN清掃。Guo等[26]的研究旨在識別前哨淋巴結(jié)陽性但非前哨淋巴結(jié)陰性的患者，避免對其過度治療。該研究納入2家醫(yī)院的937例乳腺癌患者，運用影像組學分析確立了2個DLR融合模型，分別用于評估前哨淋巴結(jié)及非前哨淋巴結(jié)，其AUC分別達0.876、0.909。表明DLR可用于評估原發(fā)性乳腺癌的前哨淋巴結(jié)和非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險，正確識別前哨淋巴結(jié)陽性且非前哨淋巴結(jié)陰性的患者。

目前，影像組學在診斷乳腺癌N分期方面的研究方興未艾。隨著研究的深入，臨床上運用影像組學診斷模型評估乳腺癌患者N分期將指日可待。

2.2 新輔助化療后療效評估

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的規(guī)范治療，可增加晚期患者的手術(shù)機會，提高保乳率，降低復發(fā)轉(zhuǎn)移風險等[28]。病理學完全緩解(pathologic complete response，pCR)是評價NAC的金標準。因此，識別NAC后pCR患者具有重要意義。但評估pCR需手術(shù)病理結(jié)果確認，目前尚缺乏無創(chuàng)、準確的術(shù)前評估方式。

據(jù)報道，已有研究團隊著眼于此，開展了影像組學研究，部分研究發(fā)現(xiàn)影像組學特征與患者NAC后的反應存在相關(guān)性；另有研究證實，聯(lián)合影像信息及臨床信息可預測患者治療后的反應，有效識別pCR患者[29-35]。Li等[29]為探究從PET/CT圖像中識別可預測乳腺癌患者NAC效果的生物標志物，回顧性分析了100例接受NAC的乳腺癌患者，結(jié)果證實基于PET/CT圖像的組學分析在預測NAC患者臨床反應方面具有較高的準確度，AUC可達0.857。此外，研究還發(fā)現(xiàn)影像組學特征、受體表達和腫瘤T分期之間存在密切聯(lián)系。Chen等[30]基于158例乳腺癌患者的MRI影像建立了預測NAC完全緩解的不同模型，其AUC達0.83～0.88，其中MRI影像組學特征與激素狀態(tài)相結(jié)合的列線圖預測效果更好。一項來自4家醫(yī)院的多中心研究納入586例行NAC的乳腺癌患者，從患者的T2、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、T1+C多重序列MRI圖像中提取多種影像組學特征，構(gòu)建的影像組學標簽顯示出良好的預測效力，其AUC為0.79。在此基礎上加入獨立臨床病理風險因子，建立RMM預測模型，其在建模組和驗證組均取得優(yōu)于臨床模型的預測效果(AUC為0.86)[31]。Antunovic等[32]建立了NAC后預測pCR的不同模型，其AUC為0.70～0.73，且結(jié)果提示三陰性和HER2陽性乳腺癌患者的NAC完全緩解率比luminal型患者更高。

盡管在NAC療效評估方面，影像組學研究還處于起步階段，但目前的研究表明影像組學對NAC后發(fā)生pCR的乳腺癌患者具有良好的識別能力，有助于臨床醫(yī)生評估特定患者對NAC的反應，優(yōu)化治療策略。

2.3 預后預測

腫瘤異質(zhì)性是影響患者預后的重要因素，也是乳腺癌診療的重點和難點。臨床上通常檢測乳腺癌的分子生物學指標以獲取腫瘤異質(zhì)性信息，進而評估患者的治療方案及預后，但由于腫瘤在時間和空間上的異質(zhì)性，限制了活檢和分子分析的應用。

影像組學不僅可反映腫瘤的整體信息，且具有無創(chuàng)、可重復、快捷等優(yōu)點，為其在分子分型預測研究中的應用提供了良好契機[36-42]。已有研究證實影像組學方法可捕捉和量化圖像特征，用于預測乳腺腫瘤的分子學信息(如Ki-67指數(shù)、p53、ER、PR等)，或直接將圖像中的影像生物學標志物作為分子分型的可靠依據(jù)。Fan等[38]的研究運用多任務學習模型(multitask learning models，MTLs)進行Ki-67指數(shù)和腫瘤分級預測，結(jié)果表明MTLs對MRI圖像進行Ki-67指數(shù)和腫瘤分級的聯(lián)合預測較單任務預測模型的性能明顯提高。Yang等[39]對339例浸潤性乳腺癌患者的多層螺旋CT圖像進行分析，認為手工提取特征及深部學習特征均對HER2狀態(tài)具有良好的判別能力，且兩者聯(lián)合可進一步提高模型的預測性能。Moscoso等[36]依據(jù)國際專家共識將乳腺癌分為5型，即luminal A型(LA)、luminal B/HER2-型(LB-)、luminal B/HER2+型(LB+)、HER2過表達型(HER2pnl)、三陰性(TN)，從127例乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像提取10個影像組學特征，結(jié)果提示除熵外的其他9個特征均與乳腺癌分子分型密切相關(guān)。此外，在比較LA與LB時，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性指標作為一個區(qū)域異質(zhì)性參數(shù)比其他任何參數(shù)更具有辨識力。Xie等[43]探討了MRI圖像特征對乳腺癌分子分型的預測能力，通過回顧性分析134例浸潤性乳腺癌患者的DCE和DWI圖像，采用多種建模方式，最終SVM分類器在三陰性和非三陰性乳腺癌的鑒別中預測準確度達91.0%，而在分子亞型的四分類問題中LDA也展現(xiàn)出了不錯的預測效果(準確度為72.4%)。

此外，已有研究提出乳腺癌的圖像特征與患者的預后及生存情況相關(guān)[44-47]，影像組學可挖掘豐富的多維度數(shù)據(jù)，有助于對患者進行風險分層，精準預測預后，對臨床決策具有提示意義。Huang等[44]評估了113例乳腺癌患者的多模態(tài)圖像，共提取84個PET和MRI影像組學特征，經(jīng)特征篩選后，建立Logistic回歸模型，對患者的無復發(fā)生存情況展現(xiàn)出良好的分辨能力(AUC達0.76)，此外研究認為MRI來源的逆差矩歸一化和PET來源的聚類突出是預測復發(fā)的關(guān)鍵特征。Park等[45]對294個浸潤性乳腺癌病灶提取了156個影像組學特征，最終整合為一個影像組學標簽(Rad評分)，將患者進行風險分層，預測其2年、3年及5年生存期，旨在評估乳腺癌患者的術(shù)前MRI影像組學標簽與無病生存期之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，影像組學特征可作為無病生存期的獨立預測因子，整合加入臨床信息后，模型的預測性能更佳。Kim等[46]基于MRI的組學評分評估三陰性乳腺癌患者的無病生存期，結(jié)果同樣證實臨床信息與影像組學特征的結(jié)合可更準確地評估患者的預后。

通過影像組學挖掘豐富的多維度數(shù)據(jù)，有助于對乳腺癌患者進行風險分層，精準預測預后。影像組學在預測乳腺癌患者預后方面的出色表現(xiàn)令人振奮，但目前其在該領(lǐng)域的研究尚處于初期探索階段，未來需基于更多大樣本數(shù)據(jù)、多模態(tài)影像學嘗試及更高效的預測模型進行驗證。

3 前景與挑戰(zhàn)

影像組學作為新興研究領(lǐng)域，在腫瘤患者的全程管理如診斷、療效評估及預后預測等方面，具有潛在的研究價值。目前影像組學的應用尚處于臨床轉(zhuǎn)化初期及臨床前期，存在諸多挑戰(zhàn)：(1)標準圖像的獲取不規(guī)范。不同廠家的設備參數(shù)設置及圖像獲取存在差異，且不同醫(yī)療機構(gòu)留取圖像的方式也不盡相同，故用于影像組學分析的圖像獲取缺乏統(tǒng)一的標準。(2)感興趣區(qū)勾畫方式的多樣性導致特征提取不穩(wěn)定。勾畫的腫瘤范圍因不同分割方法或不同操作者而存在一定誤差和偏倚，進而導致提取特征的不穩(wěn)定。(3)特征選擇和建模技術(shù)的限制。目前特征選擇和建模技術(shù)尚處于發(fā)展階段，隨著特征提取和建模技術(shù)的不斷更迭，模型性能不斷優(yōu)化，將取得更好的預測效果。

研究表明，影像組學在乳腺癌領(lǐng)域的應用是未來的發(fā)展方向之一，在乳腺癌的早期診斷、治療和預后評估中具有廣闊的發(fā)展前景。目前研究主要集中于MRI，其他影像學技術(shù)(如乳腺X線、超聲、PET等)的相關(guān)研究正在積極開展中，基于多模態(tài)影像及聯(lián)合影像技術(shù)的影像組學研究尚待開發(fā)，新興影像技術(shù)的不斷發(fā)展將持續(xù)為影像組學研究注入新生力量。此外，將先進的成像技術(shù)與轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等組學技術(shù)整合應用有待進一步探索。

4 小結(jié)

影像組學在乳腺癌領(lǐng)域的研究正蓬勃發(fā)展、逐步完善。其在診斷方面的研究已趨于成熟，并逐步走向臨床轉(zhuǎn)化階段，雖然在療效評估、預后預測等方面的研究距臨床應用還有一定距離，但已表現(xiàn)出較大的潛力，隨著研究的不斷深入或?qū)l(fā)揮潛在重要作用。相信隨著影像技術(shù)的進一步發(fā)展，影像組學在乳腺癌個體化診療中將發(fā)揮更大潛能。

作者貢獻：羅焱文負責文獻收集、論文撰寫及校對；朱慶莉負責論文選題構(gòu)思和修訂。

利益沖突：無