百蕊顆粒臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

廖元園 綜述，周冠強(qiáng) 審校

(北海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 北海 536000)

據(jù)《本草圖經(jīng)》記載，百蕊草可解暑、解熱，其含有黃酮類、有機(jī)酸、生物堿等。百蕊顆粒是百蕊草的提取物，在臨床上多用于呼吸道感染等疾病，在兒科門診中使用較多[1-2]。目前少見百蕊顆粒在臨床應(yīng)用方面的綜述報(bào)道，該藥在兒科的用法用量等方面存在一定爭議。現(xiàn)根據(jù)2000年1月至2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，將百蕊草的藥理作用及百蕊顆粒的臨床應(yīng)用綜述如下。

1 百蕊草藥理作用

1.1抗炎抑菌作用 百蕊草提取物對在體外對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、蘇云金桿菌、嗜水氣單胞菌、蠟狀芽孢桿菌、藤黃八疊球菌、銅綠假單胞菌均有一定的抑制作用，特別是對金黃色葡萄球菌和嗜水氣單胞菌高度敏感，其對革蘭陽性菌的抗菌效果強(qiáng)于革蘭陰性菌，對革蘭陰性菌可能存在種間差異[3-4]。此外，百蕊草的乙醇提取物對牙齦卟啉單胞菌、核梭桿菌和變形鏈球菌3種口腔致病菌有較強(qiáng)抑制作用[5]。通過體外抑菌試驗(yàn)，袁藝等[3]發(fā)現(xiàn)百蕊草野生苗、組培苗提取液對大腸桿菌有一定抑制作用，但劉永松等[4]發(fā)現(xiàn)百蕊草提取物對大腸埃希菌耐藥，兩者差異或與百蕊草的提取方式不同有關(guān)。

因百蕊草中所含的山奈酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷在體內(nèi)外均有較強(qiáng)的抗炎作用，對肺炎克雷伯菌感染小鼠同樣具有抗炎作用，可抑制主要炎性細(xì)胞因子諸如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和前列腺素2(PGE2)的表達(dá)，減輕肺水腫[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)，百蕊草提取物可抑制表皮細(xì)胞中顆粒物誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子mRNA表達(dá)和蛋白分泌[7]。而百蕊草所含的山奈酚-3-O-葡萄糖苷可通過阻斷氣道過敏性炎癥，改善氣道增厚和肺泡破壞情況[8]。

1.2抗病毒作用 百蕊草中所含的山柰酚對不僅對地鼠腎細(xì)胞(BHK-21細(xì)胞)中的乙腦病毒有明顯的抑制作用[9]，還對可引起手足口病腸道病毒71(EV71)有抑制作用，生存保護(hù)率高達(dá)88.89%[10]。

1.3腎臟保護(hù)作用 百蕊草提取物具有明顯的利尿、消除水腫、降低尿蛋白、降低異常血脂、提高血清蛋白等作用，可改善血尿癥狀及免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)的沉積、病理組織學(xué)變化，減輕腎臟損傷，對腎小球腎炎(尤其是免疫球蛋白A腎病)、腎病綜合征大鼠有良好治療效果[11-12]。山奈酚或以山奈酚為母核的黃酮苷類化合物可能是百蕊草抗氧化、抗炎等藥理活性的主要活性物質(zhì)[13]。

1.4抗腫瘤作用 百蕊草所含山奈酚-3-O-葡萄糖苷對肝、腎癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用[14-15]。有研究表明，其通過多種效應(yīng)在體內(nèi)抑制腫瘤生長并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[16]。

2 臨床應(yīng)用

2.1上呼吸道感染 在百蕊顆粒用于上呼吸道感染患兒的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中[17-18]，對照組給予利巴韋林靜脈滴注0，治療組在對照組基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒。治療后發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率更高，在住院時(shí)間、腫大扁桃體恢復(fù)正常時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及咳嗽、咳痰、咽痛、氣喘、流涕、啰音等癥狀控制方面更優(yōu)。

2.2季節(jié)性流感 朱明武等[19]在一項(xiàng)關(guān)于季節(jié)性流感的隨機(jī)對照臨床研究中，選取60例季節(jié)性流感患兒，對照組予利巴韋林氣霧劑，治療組在此基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，治療組癥狀消失時(shí)間(包括退熱、咽紅腫消失，咳嗽消失、頭痛及全身痛消失時(shí)間)更短。為評價(jià)磷酸奧司他韋顆粒，以及聯(lián)合百蕊顆粒和三臣散治療兒童流感樣癥狀的經(jīng)濟(jì)性，陳圣潔等[20]將270例流感樣癥狀患兒隨機(jī)分成奧司他韋顆粒A組、磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合百蕊顆粒B組和磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合三臣散C組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組中B組的療效最好，并發(fā)癥發(fā)生率最低；成本效果分析后發(fā)現(xiàn)，若以總有效率為效果指標(biāo)，則聯(lián)合百蕊顆粒的B組最經(jīng)濟(jì)。

2.3皰疹性咽峽炎 百蕊顆粒用于皰疹性咽峽炎患兒的隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)道中，有研究納入55例患兒，對照組采用霧化吸入利巴韋林注射液[21]；有研究納入120例患兒，對照組采用利巴韋林噴劑[22]；有研究納入70例患兒，對照組采用口服利巴韋林顆粒[23]；有研究納入300例患兒,對照組采用口服金蓮花顆粒[24]；觀察組為口服百蕊顆?；蛟趯φ战M基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒。治療后結(jié)果顯示，觀察組療效更優(yōu)，有效率更高，皰疹消退時(shí)間、退熱時(shí)間、流涎時(shí)間及食欲恢復(fù)時(shí)間更短，表明皰疹性咽峽炎患兒使用百蕊顆粒，能讓急劇發(fā)熱、皰疹在更短時(shí)間內(nèi)消退，促使患兒痊愈。

2.4扁桃體炎 趙鵬[25]觀察啄治法聯(lián)合百蕊顆粒治療慢性扁桃體炎的臨床療效，將116例慢性扁桃體炎患者，隨機(jī)分為治療組66例和對照組50例，對照組使用啄治法，治療組在此基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒，7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后觀察其療程結(jié)果、癥狀及體征結(jié)果、不良反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，盡管2組總有效率差異不顯著，而治療組顯效率優(yōu)于對照組，癥狀和體征評分的改善幅度明顯優(yōu)于對照組。王嘉璽等[26]選取200例14～40歲的急性細(xì)菌性扁桃體炎患者，隨機(jī)分為治療組、對照組，治療組口服阿莫西林克拉維酸鉀片，治療組在此基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒。治療5 d后發(fā)現(xiàn)，治療組在改善發(fā)熱、咽喉疼痛癥狀方面效果更顯著，其總有效率及治愈率更高。

2.5小兒肺炎支原體肺炎 有研究觀察百蕊顆粒輔助對小兒肺炎支原體肺炎的治療效果[27-28]，對照組給予大環(huán)內(nèi)酯類治療，治療組在此基礎(chǔ)上加予百蕊顆?？诜?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率顯著高于對照組，且其退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間更短，2組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

2.6急性支氣管炎 馮業(yè)成等[29]選取86例急性支氣管炎患兒納入研究，根據(jù)用藥不同分為觀察組和對照組，對照組口服頭孢克洛顆粒，觀察組在此基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒。治療7 d后發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率(97.67%)顯著高于對照組(81.40%)，且臨床癥狀改善時(shí)間(如咳嗽咳痰、喘息氣急、發(fā)熱及肺部啰音消失時(shí)間)更短，血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、TNF-α、IL-6、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)水平下降更加顯著，提示加服百蕊顆粒更有效地降低機(jī)體炎性反應(yīng)。

2.7毛細(xì)支氣管炎 有研究表明，霧化治療并加服百蕊顆粒對于毛細(xì)支氣管炎效果佳[30-31]。王隆等[30]將160例毛細(xì)支氣管炎患兒隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各80例。觀察組在對照組常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上加用α-1b干擾素霧化吸入、百蕊顆?？诜委?～5 d后，觀察組患兒喘息癥狀、咳嗽、肺部哮鳴音消失及住院時(shí)間、治療總有效率方面表現(xiàn)更優(yōu)，表明兩者聯(lián)合可以縮短在醫(yī)院內(nèi)治療時(shí)間，促進(jìn)臨床體征和癥狀的恢復(fù)。郭愛麗等[31]將84例毛細(xì)支氣管炎患兒隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組予布地奈德、特布他林霧化治療，觀察組在此基礎(chǔ)上口服百蕊顆粒。治療1周后發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率更高、咳嗽時(shí)間更短。

2.8手足口病 吳倩[32]和方艷等[33]均開展了手足口病患兒的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對照組采用靜脈滴注利巴韋林注射液，治療組在此基礎(chǔ)上加服百蕊顆粒。治療組退熱時(shí)間、手、足皮疹消退時(shí)間、口腔潰瘍消退時(shí)間更短，總有效率明顯優(yōu)于對照組，炎癥細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平下降更加顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。陳松[34]將80例手足口病患兒隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組在對照組肌肉注射喜炎平注射液的基礎(chǔ)上加用百蕊顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率顯著高于對照組，其皮疹消退、退熱及口腔潰瘍愈合時(shí)間明顯更短。

2.9急性化膿性中耳炎 葉勁彬[35]和趙鵬[36]分別對急性化膿性中耳炎患兒進(jìn)行了臨床對照觀察，觀察組使用氧氟沙星滴耳液聯(lián)合口服百蕊顆粒，連續(xù)治療7～10 d；對照組單獨(dú)給予氧氟沙星滴耳液。比較2組臨床療效、藥物起效時(shí)間、聽力改善程度、耳部刺痛及耳部瘙癢發(fā)生率。結(jié)果表明，觀察組患兒治療總有效率及聽力改善的程度均更高，且其藥物起效時(shí)間更短，耳部刺痛及耳部瘙癢發(fā)生率更低。

3 安全性

3.1毒性試驗(yàn) 楊陽等[37]研究百蕊草浸膏粉重復(fù)給藥4周對剛離乳幼齡大鼠的毒性反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其安全劑量遠(yuǎn)大于臨床使用劑量，以臨床劑量換算，其等效劑量為32.3倍，是臨床使用劑量的194倍。此外，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)的明顯毒性體征表現(xiàn)，包括生長發(fā)育指標(biāo)、攝食量、行為學(xué)指標(biāo)、生殖功能指標(biāo)等。其主要毒性反應(yīng)表現(xiàn)在高劑量組生長發(fā)育指標(biāo)、血液學(xué)指標(biāo)，但影響均可逆。

3.2不良反應(yīng) 25篇關(guān)于百蕊顆粒用于臨床疾病的報(bào)道中，有8篇未進(jìn)行不良反應(yīng)觀察，17篇進(jìn)行了不良反應(yīng)觀察。其中，9篇未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，8篇發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。報(bào)道中，百蕊顆粒組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.82%(42/1 100)，其不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)，包括惡心11例、腹瀉10例、嘔吐5例、腹痛3例、腹部不適1例，其他不良反應(yīng)包括血肌酐輕度升高2例、皮疹1例；另在治療中耳炎的報(bào)道中，不良反應(yīng)為耳部刺痛5例、耳部瘙癢4例。而報(bào)道中對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.11%(102/1 258)，其消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括惡心17例、腹瀉36例、嘔吐7例、腹痛4例、腹部不適3例，其他不良反應(yīng)包括血肌酐輕度升高1例、皮疹5例、乏力2例、白細(xì)胞減少1例；另在治療中耳炎的報(bào)道中，不良反應(yīng)為耳部刺痛14例、耳部瘙癢12例。相較于對照組，百蕊顆粒組的不良反應(yīng)顯著減少，且不良反應(yīng)較輕微，大多可耐受，未予特殊處理，停藥后消失。臨床觀察結(jié)果表明，百蕊顆粒安全性高，其不良反應(yīng)少且癥狀較輕。

4 不合理用藥

4.1用法、用量問題 25篇關(guān)于百蕊顆粒用于臨床疾病的報(bào)道中，有23篇將百瑞顆粒用于兒童疾病的治療。百蕊顆粒廣泛用于兒科，其用法、用量卻無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中使用頻率最多的是“口服每天3次，0～3歲，每次2.5 g；3歲以上，每次5 g”。近年來，較多報(bào)道稱，百蕊顆粒為醫(yī)院超說明書用藥發(fā)生率較高的藥品[38]，原因?yàn)椤盁o兒童用藥信息”或“未提及兒童用法用量”。也有報(bào)道處方中兒童使用成人劑量，屬于中成藥不適宜處方[39-42]。建議廠家在說明書中補(bǔ)充更多相關(guān)的兒童用藥指導(dǎo)信息。

4.2適應(yīng)證不適宜 有研究報(bào)道選藥不合理處方，包括百蕊顆粒用于拔牙、額部外傷、眼角膜損傷等，說明書中適應(yīng)證中包含清熱消炎，但適用范圍不包含以上疾病，故屬于超說明書用藥[43]。但曾研究將百蕊草制劑用于牙科疾病，如百蕊牙周康藥物牙膏，提示百蕊草具有抗炎藥理作用，對口腔常見致病菌有一定抑制作用[5]。然而，百蕊顆粒說明書中的適用范圍不包括牙科疾病，與中成藥說明書功能主治項(xiàng)存在被“縮小”的問題有一定關(guān)聯(lián)，該類問題在合理性與合法性上有一定爭議[44]。

4.3重復(fù)用藥 有研究報(bào)道百蕊顆粒在重復(fù)用藥方面的不合理處方，如感冒給予魚腥草顆粒及百蕊顆粒[45]，咽炎給予清熱散結(jié)片聯(lián)合百蕊顆粒[46]。

4.4給藥途徑不合理 有研究報(bào)道百蕊顆粒給藥途徑的不合理處方，如“鼻腔噴入”“外用”等[47]。

5 小結(jié)與展望

百蕊草具有抗炎抑菌、抗病毒、腎臟保護(hù)、抗腫瘤等作用。百蕊顆粒可用于治療上呼吸道感染、季節(jié)性流感、皰疹性咽峽炎、扁桃體炎、患兒肺炎支原體肺炎、急性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、手足口病、急性化膿性中耳炎的療效好，安全性佳。

因百蕊顆粒說明書中缺乏兒童用藥信息，在兒科臨床使用中存在超說明書用藥問題。百蕊顆粒在患兒的臨床應(yīng)用中安全性較高，療效好，有其合理性和必要性。一方面，廠家應(yīng)盡量完善說明書中關(guān)于兒童的用法用量、療程、注意事項(xiàng)等；另一方面，我國也需盡快出臺超說明書用藥的相關(guān)法規(guī)來保障患者用藥安全，規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，推進(jìn)兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展[48]。

百蕊顆粒的用法用量在兒科的臨床使用中有不同方案，其中有出現(xiàn)每次“1/2袋”甚至“1/3袋”用量，易出現(xiàn)給藥不精確或剩余藥物儲存不當(dāng)?shù)葐栴}。針對該問題，可配備測量裝置，或改進(jìn)最小劑量包裝，提供兒童專用小劑量規(guī)格以方便臨床使用，還可以根據(jù)藥物特點(diǎn)推出更多適合兒童的劑型，如滴丸、噴霧劑等[49]?；純旱木珳?zhǔn)給藥仍是一個(gè)亟待解決的問題。

目前，百蕊顆粒臨床研究的不良反應(yīng)觀察時(shí)間短，且兒童不能明確表達(dá)自己的不適感，需要通過家長觀察，很多不良反應(yīng)往往容易被忽視。應(yīng)重視對百蕊顆粒不良反應(yīng)的收集整理。百蕊草的藥理作用廣，但針對百蕊顆粒的藥理實(shí)驗(yàn)研究較少。臨床研究對象多為兒童，有必要增加樣本量，擴(kuò)大患者年齡范圍，尤其是老年患者或肝、腎功能不全等特殊患者，設(shè)計(jì)高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證百蕊顆粒有效性、安全性。