重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)認(rèn)知功能的作用及其分子機(jī)理的研究進(jìn)展

尚瑩春 張 濤

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)認(rèn)知功能的作用及其分子機(jī)理的研究進(jìn)展

尚瑩春 張 濤

（南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 生物活性材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 300071）

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作為一種非侵入性的物理干預(yù)手段，其原理是利用交變磁場(chǎng)在一個(gè)局部腦區(qū)產(chǎn)生感應(yīng)電流。目前rTMS已經(jīng)成為一種選擇性改變神經(jīng)元電活動(dòng)的方法，并廣泛應(yīng)用于精神類(lèi)和神經(jīng)類(lèi)疾病的臨床輔助治療。認(rèn)知功能障礙是許多大腦疾病的核心癥狀，是影響患者生存質(zhì)量的主要因素。rTMS能夠顯著改善患者大腦的神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，有望成為一種改善認(rèn)知功能障礙的治療方法。該文主要針對(duì)rTMS對(duì)正常生理狀態(tài)以及在精神類(lèi)疾病、神經(jīng)類(lèi)疾病和其他疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙中作用及其潛在分子機(jī)理進(jìn)行綜述。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 認(rèn)知功能 突觸可塑性 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

0 引言

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）是由Barker等創(chuàng)立的一種用于調(diào)節(jié)和干預(yù)大腦功能的物理方法，其主要作用原理為利用脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列相應(yīng)的生理生化反應(yīng)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）是指刺激重復(fù)輸出的TMS。目前，隨著工程技術(shù)的進(jìn)步，rTMS技術(shù)在臨床治療抑郁癥（depression）、精神分裂癥（schizophrenia）、血管性癡呆（Vascular Dementia, VD）、阿爾茲海默?。ˋlzheimer Disease, AD）等精神與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中得到了廣泛的應(yīng)用。認(rèn)知功能障礙是精神及神經(jīng)病類(lèi)疾病的主要臨床癥狀。有研究表明，rTMS能夠顯著恢復(fù)患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙。本文將圍繞rTMS對(duì)認(rèn)知功能的作用及其潛在的分子機(jī)理對(duì)近年來(lái)本實(shí)驗(yàn)室和其他課題組部分研究工作進(jìn)行綜述。

1 rTMS對(duì)正常生理狀態(tài)認(rèn)知功能的作用

rTMS廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中。人們逐漸發(fā)現(xiàn)，rTMS應(yīng)用于健康人能夠產(chǎn)生神經(jīng)元易化以及認(rèn)知功能強(qiáng)化的現(xiàn)象。W. Klimesch等[1]對(duì)健康青年進(jìn)行5Hz的rTMS后，立即讓其完成延遲匹配樣本工作記憶任務(wù)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，給予rTMS后能夠顯著降低反應(yīng)時(shí)間。2014年，J. X. Wang等[2]發(fā)現(xiàn)rTMS可以增加海馬與前額葉皮層等腦區(qū)之間的聯(lián)系，提高健康成年人的聯(lián)想學(xué)習(xí)記憶，但是其具體作用機(jī)制并不清楚。rTMS對(duì)大腦有長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用，于是有人認(rèn)為rTMS產(chǎn)生的效果與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long-Term Potentiation, LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（Long-Term Depression, LTD）類(lèi)似，從而提示可能與突觸可塑性相關(guān)[3-4]。LTP和LTD被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，2016年，本課題組在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果指出，5Hz的rTMS可以提高正常大鼠的空間認(rèn)知能力，在體電生理實(shí)驗(yàn)證明rTMS的有益作用與海馬CA3-CA1腦區(qū)的LTP和去增益（Depotentiation, DEP）的增強(qiáng)有關(guān)[5]。rTMS促進(jìn)海馬Schaffer側(cè)枝-CA1突觸可塑性的作用如圖1[3]所示。圖1中，rTMS-WBT（rTMS without behavioral tasks）組，*＜0.05，**＜0.01，***＜0.01表示與sham組相比；=6。圖1a是波形示意圖，前20min為基礎(chǔ)興奮性突觸后電位（field Excitatory Postsynaptic Potentials, fEPSP），給予爆發(fā)式刺激（Theta Burst Stimulation, TBS）后統(tǒng)計(jì)前10min為短時(shí)程增強(qiáng)（Short-Time Potentiatio, STP），最后10min為L(zhǎng)TP，然后給予15min的LFS，記錄60min的DEP，DEP統(tǒng)計(jì)最后10min。

圖1 rTMS促進(jìn)海馬Schaffer側(cè)枝-CA1突觸可塑性的作用

2 rTMS對(duì)精神類(lèi)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的作用

rTMS對(duì)精神類(lèi)疾病認(rèn)知功能影響的研究多集中在抑郁癥和自閉癥中。應(yīng)用rTMS治療單向抑郁癥已通過(guò)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）許可，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將rTMS應(yīng)用于治療抑郁癥也取得了較為明顯的效果。M. OConnor等[6]對(duì)重度抑郁癥患者的左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)進(jìn)行高頻刺激，結(jié)果顯示，rTMS對(duì)抑郁癥具有治療作用，綜合分析發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠改善患者的情感障礙，且可以改善患者的認(rèn)知功能障礙。低頻刺激也能夠在一定程度上改善抑郁癥的認(rèn)知功能障礙，包括執(zhí)行功能和記憶，但是治療抑郁癥認(rèn)知功能障礙的確切機(jī)制尚不完全清楚。抑郁癥模型中組織細(xì)胞免疫激活，小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫因子增加。而rTMS能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫因子的激活進(jìn)而緩解抑郁癥的癥狀[7]，同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS干預(yù)能夠改善抑郁癥模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶與突觸前相關(guān)蛋白SYP（synaptophysin）有關(guān)[8]。

2019年，本課題組的研究結(jié)果顯示，給予大鼠5Hz的rTMS能夠明顯改善產(chǎn)前束縛應(yīng)激造成的子代大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和海馬突觸可塑性的損傷[9]。各組大鼠海馬腦區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）、TrKB（tropomyosin receptor kinase B）、P-CREB/CREB（cAMP response element binding protein）蛋白的表達(dá)量如圖2[5]所示。圖2中，*＜0.05，***＜0.01表示PNS組與CON組比較；#＜0.05，##＜0.01，###＜0.001表示PNS+ rTMS組與PNS組比較；&&＜0.01，&&＜0.001表示PNS+rTMS+K252a組與PNS+rTMS+DMSO組比較。BDNF對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、損傷細(xì)胞的修復(fù)以及突觸傳遞和可塑性起到了非常重要的作用。BDNF-TrKB通路對(duì)突觸傳遞的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，與大腦學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。在以上的實(shí)驗(yàn)中注射了BDNF-TrKB通路的抑制劑K252a，結(jié)果表明，rTMS的作用顯著減弱。rTMS改善抑郁癥與BDNF的分泌和傳遞有關(guān)。rTMS可以增加BDNF表達(dá)量的機(jī)制與即刻早期基因有關(guān)，即刻早期基因與神經(jīng)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程密切相關(guān)，即刻早期基因c-fos可以被高頻的rTMS誘導(dǎo)并快速表達(dá)，c-fos作為第三信使可以調(diào)節(jié)BDNF基因的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮相關(guān)的功能。

圖2 各組大鼠海馬腦區(qū)BDNF、TrKB、P-CREB/CREB蛋白的表達(dá)量

在臨床研究中，焦慮情緒是自閉癥的常見(jiàn)癥狀，而青春期的自閉癥患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的焦慮情緒。除自閉癥的核心癥狀外，約70%的自閉癥患者存在一定程度的認(rèn)知損傷。在自閉癥干預(yù)治療中，高頻rTMS易引起癲癇，因此低頻rTMS是更合適、更安全的選擇。rTMS治療精神分裂癥在臨床上研究較多，效果較為明顯，且具有良好的重復(fù)性，已有的報(bào)道缺乏在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)機(jī)制上的進(jìn)一步探討[10-11]。本課題組研究結(jié)果顯示，1Hz的rTMS能有效地改善自閉癥模型大鼠的認(rèn)知功能損傷和突觸修剪的異常。自閉癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平顯著升高，主要體現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活以及存在大量的炎癥標(biāo)志物。神經(jīng)炎癥的發(fā)生會(huì)引起突觸損傷，影響突觸可塑性。小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的主要參與者，過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌大量促炎因子，造成或促進(jìn)神經(jīng)炎癥。自閉癥模型鼠海馬腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥因子IL-1b、TNF-a及IL-6明顯激活，低頻rTMS能有效抑制自閉癥大鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，而激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有時(shí)也會(huì)反過(guò)來(lái)造成細(xì)胞和分子層面的變化，同時(shí)伴隨著神經(jīng)元活動(dòng)模式的改變。

3 rTMS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的作用

阿爾茲海默病是常見(jiàn)的癡呆癥之一，隨著病變范圍的擴(kuò)展，認(rèn)知功能損害將不可逆地逐漸加深。迄今為止，沒(méi)有有效的治療AD的方法和手段。Wang Furong等[12]發(fā)現(xiàn)，10Hz和15Hz的rTMS能夠活化大電導(dǎo)率鈣激活鉀通道（Large Conductance Calcium- Activated Potassium, BK），有效改善AD模型小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶。認(rèn)知功能的損傷往往伴隨著神經(jīng)元活動(dòng)模式的改變，而神經(jīng)元活動(dòng)的異常有時(shí)也會(huì)反過(guò)來(lái)造成細(xì)胞和分子層面的變化[13]。AD等認(rèn)知功能相關(guān)的疾病都存在著類(lèi)似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的改變，而這些改變往往出現(xiàn)在疾病早期，甚至?xí)缬谡J(rèn)知功能的異常。近年來(lái)，越來(lái)越多的文章報(bào)道了AD早期存在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)振蕩活動(dòng)異常。

T. D. Cummins等[14]研究發(fā)現(xiàn)，患有輕度癡呆的病人在進(jìn)行文字識(shí)別任務(wù)時(shí)，多個(gè)腦電圖（Electro- encephalogram, EEG）位點(diǎn)的theta節(jié)律的能量都要明顯低于對(duì)照組。在動(dòng)物模型中，Romain等[15]發(fā)現(xiàn)TgCRND8小鼠在1個(gè)月時(shí)就出現(xiàn)了海馬theta-gamma相位-幅值耦合（Phase-Amplitude Coupling, PAC）的顯著性變化，而TgCRND8小鼠直到4個(gè)月時(shí)才會(huì)出現(xiàn)Ab的大量沉積。這些研究表明，以theta和gamma節(jié)律為代表海馬區(qū)神經(jīng)振蕩可能與AD早期的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并具有其他病理學(xué)特征不具備的“預(yù)警”功能。因此，隨著EEG等無(wú)創(chuàng)的電生理技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的科學(xué)家提出基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的振蕩分析指標(biāo)可以被用于預(yù)報(bào)阿爾茲海默癥的發(fā)生。本課題組近期的研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)14天的rTMS治療對(duì)5×FAD小鼠的早期神經(jīng)振蕩異常有緩解作用，rTMS的改善作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)GABAergic中間神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)而激活gamma節(jié)律來(lái)完成的[16]，海馬穿質(zhì)通路（Perforant Path, PP）和齒狀回（Dentate Gyrus, DG）腦區(qū)間神經(jīng)振蕩的同步如圖3[9]所示，圖中，*＜0.05表示與野生型（Wild-Type, WT）組相比，##＜0.01表示與5×FAD組相比，相鎖值（Phase Locking Value, PLV）為PLV。

rTMS對(duì)血管性癡呆的認(rèn)知功能損害的研究，主要集中在記憶力及執(zhí)行力上。I. Rektorova等[17]對(duì)有認(rèn)知功能障礙的腦血管疾病患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS刺激左前額葉外側(cè)皮質(zhì)能夠改善患者的執(zhí)行和認(rèn)知功能。另外，研究人員試圖通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)可能機(jī)制進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低頻和高頻的rTMS均能夠改善VD模型大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[17]。進(jìn)一步的研究指出，rTMS能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）和BDNF的分泌，同時(shí)提高了NR1、NR2B的表達(dá)水平，這些蛋白參與了神經(jīng)保護(hù)、突觸傳遞等功能，進(jìn)而增強(qiáng)了海馬腦區(qū)的突觸可塑性功能。

圖3 海馬PP和DG腦區(qū)間神經(jīng)振蕩的同步

4 rTMS對(duì)其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙的作用

rTMS除了能夠改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙外，對(duì)其他形式的損傷所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙也有顯著作用。在太空環(huán)境下，宇航員的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力會(huì)受到影響。由于受到空間、經(jīng)費(fèi)、環(huán)境等的限制，對(duì)處于真實(shí)太空環(huán)境中的人或動(dòng)物進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的研究是十分困難的。因此，嚙齒動(dòng)物尾吊模型（rodent Hindlimb Unloading model, HU），如今被廣泛應(yīng)用于模擬微重力的研究。本課題組的研究指出，HU損傷了小鼠的認(rèn)知功能，而給予小鼠15Hz的rTMS能夠有效改善HU造成的小鼠新異物體識(shí)別記憶能力的損傷[18-19]，兩周HU聯(lián)合rTMS對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響如圖4所示[12]。圖中，*＜0.05表示與Sham組比較，#＜0.05表示與HU組比較；=8。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，rTMS能夠有效預(yù)防HU造成的小鼠認(rèn)知功能的損傷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制與突觸可塑性及其N(xiāo)R2B/CAMKⅡ/CREB通路的激活有關(guān)[20]，蛋白水平的表達(dá)如圖5所示[13]。圖中，*＜0.05，**＜ 0.01，***＜0.001表示與Sham組相比。#＜0.05，##＜0.01，###＜0.001表示與HU組相比；=3。

圖4 兩周HU聯(lián)合rTMS對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD）指人在遭遇車(chē)禍、離婚和地震等重大壓力后，其心理狀態(tài)產(chǎn)生失調(diào)之后的遺癥，有調(diào)查顯示，在一個(gè)國(guó)家樣本中PTSD的終生患病率為7.8%。經(jīng)過(guò)藥物治療，雖然PTSD的大部分癥狀均能得到緩解，但負(fù)性的認(rèn)知卻常常給患者的學(xué)習(xí)與生活帶來(lái)持久且惡劣的影響。近期，Li Yang等[21]發(fā)現(xiàn)高頻（10Hz）和低頻（0.5Hz）的rTMS能夠明顯改善PTSD的核心癥狀，同時(shí)患者的認(rèn)知功能得到了極大改善，高頻rTMS和低頻rTMS治療PTSD的療效差別不大，其機(jī)制與rTMS能夠抑制血清促炎因子（IL-2、IL-6和TNF-a）的分泌有關(guān)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激提高認(rèn)知能力的可能機(jī)制如圖6所示。

5 結(jié)論

綜上所述，rTMS不僅能夠提高正常生理狀態(tài)的認(rèn)知功能，還能夠減緩各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。雖然現(xiàn)階段無(wú)法找到直接證據(jù)來(lái)證明rTMS對(duì)大腦作用的內(nèi)在機(jī)制，但發(fā)現(xiàn)了rTMS能夠介導(dǎo)BDNF、NMDAR、CAMKⅡ等蛋白的分泌和表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控突觸可塑性。同時(shí)，rTMS抑制了膠質(zhì)細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放，進(jìn)而起到神經(jīng)保護(hù)作用。然而，未來(lái)的創(chuàng)新研究需要以更直接的方式來(lái)研究rTMS是否真的對(duì)突觸產(chǎn)生影響。如果rTMS線圈能在技術(shù)上得到改進(jìn)[22-24]，使局部刺激（例如對(duì)小型嚙齒動(dòng)物）成為可能，那將成為對(duì)機(jī)制研究的一個(gè)巨大的進(jìn)步，這對(duì)于提高rTMS在神經(jīng)和精神疾病治療中的應(yīng)用具有重要意義。

圖6 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激提高認(rèn)知能力的可能機(jī)制

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Li Jiangtao, Cao Hui, Zheng Minjun, et al. The drive and control of multi-channel transcranial magnetic stimulation coil array[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2017, 32(22): 158-165.

[23] 夏能弘, 朱益民, 程志遠(yuǎn). 基于垂直中繼線圈結(jié)構(gòu)的L形無(wú)線充電裝置設(shè)計(jì)與優(yōu)化[J]. 電工技術(shù)學(xué)報(bào), 2019, 34(13): 2671-2678.

Xia Nenghong, Zhu Yimin, Cheng Zhiyuan. Design and optimization of an L-shaped wireless charging device based on vertical repeater structure[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2019, 34(13): 2671-2678.

[24] 熊慧, 王玉領(lǐng), 付浩, 等. 一種應(yīng)用于經(jīng)顱磁刺激脈沖寬度可調(diào)的節(jié)能型激勵(lì)源[J]. 電工技術(shù)學(xué)報(bào), 2020, 35(4): 679-686.

Xiong Hui, Wang Yuling, Fu Hao, et al. An energy efficient excitation source for transcranial magnetic stimulation with controllable pulse width[J]. Transa- ctions of China Electrotechnical Society, 2020, 35(4): 679-686.

The Role of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Cognitive Function and Its Underlying Molecular Mechanism

（College of Life Sciences and Key Laboratory of Bioactive Materials Ministry of Education Nankai University Tianjin 300071 China）

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), a noninvasive physical therapy that applies an alternating magnetic field to induce electrical currents in a local brain region, has been proposed as an approach for selectively altering neural activity, and is widely used in the clinical treatment of psychiatry and neurology. Cognitive dysfunction is the core symptom of many brain diseases and the major factor affecting patients’ quality of life. rTMS can significantly improve patients’ neural networks and is expected to be a treatment method for improving cognitive dysfunction. This paper mainly reviews the role of rTMS in normal physiological states and cognitive dysfunction caused by psychiatry, neurology and other diseases, as well as its underlying molecular mechanism.

Repetitive transcranial magnetic stimulation, cognitive function, synaptic plasticity, brain-derived neurotrophic factor

Q64

10.19595/j.cnki.1000-6753.tces.201296

國(guó)家自然科學(xué)基金（32070988, 31771148）和天津市自然科學(xué)基金（18JCYBJC27400）資助項(xiàng)目。

2020-09-27

2020-10-20

尚瑩春 女，1992年生，博士，研究方向?yàn)樯窠?jīng)生物學(xué)。E-mail: shangyingchun@mail.nankai.edu.cn

張 濤 男，1957年生，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樯窠?jīng)生物學(xué)。E-mail: zhangtao@nankai.edu.cn（通信作者）

（編輯 崔文靜）