6-苯胺基-2-硫脲嘧啶合成工藝的優(yōu)化

李偉銘, 康家銘，周芳，張志華

（遼寧工業(yè)大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，遼寧 錦州121001）

6-取代-2-硫尿嘧啶在化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面有廣泛的應(yīng)用。丙基硫氧嘧啶（PTU）不僅抑制甲狀腺碘化物的攝取和組織[1]，而且抑制大多數(shù)外周器官中的T4 5'-脫碘酶活性。許多類似物在抑制肝T4 5'-脫碘酶活性方面比 PTU 更有效，6-苯胺基-2-硫尿嘧啶、6-(對(duì)乙基苯胺基)-2-硫尿嘧啶和6-(對(duì)丁基苯胺基)-2-硫尿嘧啶也具有4 5'-脫碘酶的抑制活性[2]。6-苯胺基-2-硫尿嘧啶針對(duì)人胎盤脫碘酶具有85%的抑制活性，而相應(yīng)的N-甲基化衍生物僅具有2%的抑制活性。故研究6-取代-2-硫尿嘧啶的合成新方法及其工藝優(yōu)化，開發(fā)經(jīng)濟(jì)效益好、產(chǎn)率高的生產(chǎn)工藝，滿足國內(nèi)外市場(chǎng)需求，具有非常重要的意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

氰乙酸乙酯、硫脲均為分析純。ZNCL-GS 集熱攪拌器，上海越眾儀器設(shè)備有限公司； MCR-3 微波化學(xué)反應(yīng)器，鄭州市亞榮儀器有限公司。

1.2 合成步驟

1.2.1 6-氨基-2-硫脲嘧啶的合成

將氰乙酸乙酯（1.47 g，13.0 mmol）添加到乙醇鈉溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1 min，得白色懸浮物后，加入硫脲（1.0 g，12.96 mmol）。懸浮物慢慢升溫回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后，乙醇蒸發(fā)回收，得到固體殘?jiān)芙饧铀?5 mL）溶解，加醋酸調(diào)pH 至弱酸性后抽濾得固體，水洗、干燥后得淡黃色粉末1.22 g，收率90.28%。

1.1.2 6-苯胺基-2-硫脲嘧啶的合成

將6-氨基-2-硫脲嘧啶（14.3 g，0.1 mol）的、苯胺鹽酸鹽（26.0 g，0.2mol）和苯胺（9.8 g，0.1 mol）混合后， 170 ℃微波攪拌反應(yīng)1.5 h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻混合物，用65%乙醇（200 mL）攪拌成均勻漿狀，抽濾，固體用飽和碳酸鈉溶液攪拌成獎(jiǎng)狀，抽濾，水洗，干燥，乙醇重結(jié)晶后得白色粉末19.6 g，收率 89.39%。熔點(diǎn)：266.5～267.8 ℃（文獻(xiàn)報(bào)道[3]287～288 ℃，281～283 ℃）； HRMS (m/z): calcd.for C10H9N3OS (neutral M+H) 220.054 46，found 220.055 349。產(chǎn)物的HRMS 譜圖見圖1。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)6-氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

氰乙酸乙酯與硫脲物質(zhì)的量之比為1∶1，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1 所示。

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)6-氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

圖1 產(chǎn)物的HRMS 譜圖

從表1 數(shù)據(jù)可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率也逐漸增加，回流反應(yīng)3.5 h 后，再繼續(xù)回流反應(yīng)，收率略有降低，可能6-氨基-2-硫脲嘧啶在強(qiáng)堿性環(huán)境下轉(zhuǎn)化成其他副產(chǎn)物，降低了收率。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質(zhì)的量之比1∶2∶1，微波反應(yīng)時(shí)間為1.5 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表2 所示。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

從表2 數(shù)據(jù)可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，收率也不斷變大，在170 ℃時(shí)趨近最佳值，反應(yīng)溫度太高，產(chǎn)物焦化，收率降低。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質(zhì)的量之比1∶2∶1，反應(yīng)溫度為170 ℃，微波反應(yīng)一定時(shí)間，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表3 所示。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

從表3 數(shù)據(jù)可以看出，隨反應(yīng)時(shí)間的加長，收率不斷增加，在1.5 h 與2 h 的收率已經(jīng)接近，繼續(xù)反應(yīng)收率提高有限，故采用1.5 h 的反應(yīng)時(shí)間。

2.4 原料配比對(duì)6-苯胺基-2-硫脲嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺混合后，反應(yīng)溫度為170 ℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5 h，考察6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質(zhì)的量之比對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表4 所示。

表4 原料配比對(duì)6-苯胺基-2-硫脲嘧啶收率的影響

酰胺置換反應(yīng)是合成有機(jī)化學(xué)中有用的轉(zhuǎn)化方法，酰胺結(jié)構(gòu)片段化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，通常需要苛刻的轉(zhuǎn)化條件或特殊的酶來催化反應(yīng)。通過化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)酰胺置換反應(yīng)一般需要酸性催化劑，如四氯化鉿等催化劑[4]。反應(yīng)過程中，苯胺鹽酸鹽中的鹽酸反應(yīng)過程中和C=O 中的O 原子結(jié)合后，可使羰基碳帶更多的正電荷，共軛體系中6 位C 原子親核反應(yīng)性增強(qiáng)，但高溫反應(yīng)過程中，可能有部分鹽酸以氣體形式溢出反應(yīng)體系，從表4 可看出苯胺鹽酸鹽配比降低，產(chǎn)物的收率下降。另外此反應(yīng)有可逆反應(yīng)傾向，苯胺鹽酸鹽和苯胺要過量，但是，過多的苯胺對(duì)反應(yīng)收率提高沒有意義。

2.5 加熱方式對(duì)6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質(zhì)的量之比1∶2∶1，反應(yīng)溫度為170 ℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5 h，考察在微波條件下或在油浴加熱條件下反應(yīng)對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表5 所示。

由于6-氨基-2-硫尿嘧啶與苯胺鹽酸鹽和苯胺互溶性較差，反應(yīng)混合物在反應(yīng)容器中成團(tuán)存在，通常的機(jī)械攪拌或磁力攪拌很難使原料混合均勻，油浴加熱需長時(shí)間才能使原料轉(zhuǎn)化完全（TLC 取樣監(jiān)測(cè)反應(yīng)），微波反應(yīng)條件可確保合成反應(yīng)的均勻性和一致性。

表5 加熱方式對(duì)6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

3 結(jié)束語

對(duì)國內(nèi)外嘧啶衍生物合成工藝研究現(xiàn)狀進(jìn)行了深入研究，確定以苯胺、氰乙酸乙酯、乙醇鈉為原料經(jīng)合環(huán)、胺置換反應(yīng)合成6-苯胺基-2-硫脲嘧啶。氰乙酸乙酯與硫脲物質(zhì)的量之比為1∶1，回流反應(yīng)3 h 合環(huán)得到6-氨基-2-硫脲嘧啶。6-氨基-2-硫尿嘧啶、鹽酸鹽苯胺和苯胺的物質(zhì)的量之比為1∶2∶1，反應(yīng)溫度為170 ℃，波反應(yīng)時(shí)間為1.5 h，目標(biāo)化合物反應(yīng)總產(chǎn)率為80.70%，純度可達(dá)99%以上，該方案具有原料簡單易得、反應(yīng)過程簡單、反應(yīng)條件容易控制、收率較高等優(yōu)點(diǎn)。