達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者的效果

魏雪芳 楊煜

目前臨床上對(duì)于伴有明顯高血糖的新診斷糖尿病患者可給予短期的胰島素強(qiáng)化治療以緩解高糖毒性作用，改善胰島細(xì)胞功能。胰島素強(qiáng)化治療通常采用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素（CSII）或每日多次（3～4次）胰島素皮下注射的方法，使血糖獲得滿(mǎn)意控制[1]?；A(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案因其能較好地模擬生理性胰島素分泌模式且操作方便而在臨床上廣為應(yīng)用[2]。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，其降糖作用機(jī)制是抑制了腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，其作用機(jī)制與胰島素是互補(bǔ)的。本次研究就達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素短期強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者臨床效果的影響進(jìn)行如下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月-2019年12月筆者所在醫(yī)院收治的81例新診斷2型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為筆者所在醫(yī)院收治的新診斷2型糖尿病患者，符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）無(wú)胰島素及研究藥物過(guò)敏史；（3）空腹血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重肝腎功能異常；（2）合并嚴(yán)重感染；（3）精神疾病患；（4）合并嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥，包括酮癥酸中毒，高滲性昏迷等；（5）妊娠期或哺乳期婦女?；颊呔橥?；本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予以胰島素短期強(qiáng)化治療（n=40），觀(guān)察組予以達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素短期強(qiáng)化（n=41）。其中對(duì)照組男24例，女16例；年齡33～68歲，平均（48.57±6.29）歲.觀(guān)察組男27例，女14例；年齡31～69歲，平均（48.61±6.25）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以常規(guī)治療加上胰島素強(qiáng)化治療。強(qiáng)化治療方案采取一針甘精胰島素（賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052，規(guī)格：3 ml：300 U/預(yù)填充筆SoloStar）聯(lián)合三針谷賴(lài)胰島素注射液（賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150062，規(guī)格：3 ml：300 U/預(yù)填充筆SoloStar）。根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素劑量，胰島素強(qiáng)化治療14 d后停用胰島素，改為口服降糖藥物?？偗煶?2周。

1.2.2 觀(guān)察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg）5 mg/次，晨服，1次/d，對(duì)于需加強(qiáng)血糖控制且耐受5 mg/（次·d）患者，劑量可增加至10 mg/（次·d），治療12周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

（1）血糖相關(guān)指標(biāo)：于治療前、治療12周后比較兩組空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、空腹胰島素（FINS）。（2）胰島功能：于治療前、治療12周后采取胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）評(píng)價(jià)胰島細(xì)胞功能 [HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）]， 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)價(jià)胰島素抵抗程度（HOMAIR=FPG×FINS/22.5）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖相關(guān)指標(biāo)水平

治療12周后，兩組FBG、2 h PBG、HbA1c均低于治療前，F(xiàn)INS水平高于治療前，且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比 （±s）

表1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比 （±s）

*與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

治療前 治療12周后 治療前 治療12周后 治療前 治療12周后 治療前 治療12周后對(duì)照組（n=40） 12.54±1.01 7.03±0.74* 18.96±2.83 9.28±1.51* 9.57±0.48 7.68±0.59* 7.81±1.72 10.54±2.43*觀(guān)察組（n=41） 11.49±1.09 5.76±0.63* 19.85±2.94 7.52±1.37* 10.01±0.44 6.23±0.51* 7.69±1.54 15.32±3.14*t值 0.214 5.047 0.172 4.374 0.391 3.675 0.331 9.249 P值 0.831 0.011 0.864 0.020 0.697 0.032 0.742 0.000組別 FBG（mmol/L）2 h PBG（mmol/L）HbA1c（%）FINS（mU/L）

2.2 胰島功能

治療后12周，兩組HOMA-β高于治療前，HOMA-IR低于治療前，且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者胰島功能對(duì)比 （±s）

表2 兩組患者胰島功能對(duì)比 （±s）

*與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

HOMA-IR 組別 HOMA-β治療前 治療12周后 治療前 治療12周后對(duì)照組（n=40） 7.31±3.14 19.54±4.57* 1.59±0.69 0.96±0.31*觀(guān)察組（n=41） 7.26±3.17 21.73±5.26* 1.52±0.65 0.88±0.26*t值 0.071 2.911 0.202 4.409 P值 0.943 0.025 0.841 0.017

3 討論

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能下降是引發(fā)糖尿病的重要病理生理機(jī)制。在糖尿病的病程中胰島素抵抗的程度相對(duì)穩(wěn)定，而胰島β細(xì)胞的功能卻隨著糖尿病病程的進(jìn)展而呈進(jìn)行性下降。以前的研究認(rèn)為，胰島β細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致其數(shù)量減少是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能下降的主要原因，而最近的研究表明，β細(xì)胞去分化可能是導(dǎo)致β細(xì)胞功能下降的另一個(gè)重要機(jī)制[4-5]。胰島β細(xì)胞去分化，即指成熟的具有分泌功能的胰島β細(xì)胞退化成前體細(xì)胞，從而喪失部分或全部胰島素分泌能力。有研究表明，對(duì)于初診斷2型糖尿病患者，給予強(qiáng)化降糖治療，或可以使得胰島β細(xì)胞的去分化逆轉(zhuǎn)，使得前體細(xì)胞再分化為具有胰島素分泌功能的正常β細(xì)胞[6-7]。這也是胰島素短期強(qiáng)化治療可在短期內(nèi)使胰島β細(xì)胞功能得到顯著恢復(fù)的主要原因之一。在本研究中，選取了伴明顯高血糖的新診斷2型糖尿病患者，空腹血糖≥11.1 mmol/L，兩組患者皆給予短期胰島素強(qiáng)化治療，治療后兩組FBG、2 h PBG、HbA1c和HOMA-IR均低于治療前，而HOMA-β、FINS水平高于治療前，說(shuō)明胰島素強(qiáng)化治療可改善新診斷2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，降低血糖。

達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制腎臟SGLT2，抑制了近端腎小管對(duì)葡萄糖和鈉鹽的重吸收，促進(jìn)尿糖和尿鈉排泄，從而產(chǎn)生降糖作用，并可減輕患者體重[8]。這一獨(dú)特機(jī)制完全不依賴(lài)于胰島素和β細(xì)胞功能，主要是通過(guò)能量丟失產(chǎn)生降糖作用。在作用機(jī)制上胰島素強(qiáng)化治療和達(dá)格列凈可互補(bǔ)，從而產(chǎn)生協(xié)同降糖作用[9-10]。本研究結(jié)果也表明觀(guān)察組各血糖指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療降糖作用優(yōu)于單一的胰島素強(qiáng)化治療。且本結(jié)果表明達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療對(duì)β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的改善也同樣優(yōu)于單一治療組。說(shuō)明達(dá)格列凈能改善胰島β細(xì)胞功能，同時(shí)改善了胰島敏感性。Merovci等[11]也發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈不僅顯著降低血糖，同時(shí)也明顯改善β細(xì)胞功，與安慰劑組相比，能提高β細(xì)胞功能2倍。Kaneto等[12]也認(rèn)為SGLT-2抑制劑在降低胰島素抵抗和保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能上發(fā)揮了有益的作用，能增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，能改善高糖毒性作用，改善胰腺β細(xì)胞功能。

綜上所述，新診斷2型糖尿病患者予以達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素短期強(qiáng)化治療，可明顯降低血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，值得臨床推廣使用。