TUPKBt聯(lián)合術(shù)后表柔比星與沙培林交替膀胱灌注治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的效果及安全性

蔡智仁 黃長青 朱陳輝 高紹青 楊水華 吳鴻

非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC）是指癌組織侵及膀胱壁黏膜或黏膜下層（Ta、Tis、T1期），其發(fā)生率約占膀胱癌總數(shù)的75%，目前應(yīng)用于膀胱內(nèi)灌注藥物種類很多，包括卡介苗（bacillus calmette-guerin，BCG）、表柔比星、吡柔比星和吉西他濱等，但NMIBC仍具有較高的復(fù)發(fā)率，特別是對于高?；颊遊1]。盡管NMIBC通常預(yù)后良好，但有報(bào)道指出NMIBC患者在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可達(dá)到50%～70%，且高危NMIBC進(jìn)展為浸潤性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%，并有很大的轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。對中高危NMIBC患者的常見治療方法是先行TURBT，然后行膀胱內(nèi)灌注BCG的特異性免疫療法，其在臨床應(yīng)用中作為金標(biāo)準(zhǔn)療法已保持了近40年，盡管膀胱內(nèi)灌注BCG雖然被認(rèn)為是對高危NMIBC最有效的治療方法，可減少腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但仍有50%NMIBC患者對BCG的治療無效[3]。且BCG免疫療法可引起許多甚至嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，如在治療期間患者可出現(xiàn)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和Poncet病等[4-5]。另外，在過去10年BCG的兩個(gè)主要生產(chǎn)商宣布無法滿足市場需求，導(dǎo)致卡介苗BCG在全球范圍內(nèi)短缺[6]。雖然TURBT和輔助膀胱內(nèi)化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)得到廣泛的提倡，但高危NMIBC患者的預(yù)后仍然不滿意。因此，可以有效地降低高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率并減輕毒副反應(yīng)的膀胱內(nèi)灌注療法是現(xiàn)在迫切需要探索的。為探討該療法，本研究對高危NMIBC患者的治療采用了經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral plasma kinetic resection of bladder tumor，TUPKBt）聯(lián)合術(shù)后表柔比星與沙培林交替膀胱灌注的療法，旨在為臨床上治療高危NMIBC患者提供一種更加安全有效的膀胱內(nèi)灌注療法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月-2018年2月在本院治療的82例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床隨訪資料完整；（2）術(shù)前泌尿系感染已治愈；（3）術(shù)前糖尿病、高血壓已控制正常；（4）術(shù)前無凝血功能障礙及無口服抗凝藥物；（5）術(shù)前行泌尿系彩超、CT平掃+增強(qiáng)或膀胱鏡診斷為膀胱腫瘤，且術(shù)后病理活檢確診及臨床評估為高危非肌層浸潤性膀胱癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有青霉素藥物過敏史；（2）有嚴(yán)重的心肺腦方面的疾病，如急性腦梗死、風(fēng)濕性心臟病、哮喘等，不能耐受手術(shù)；（3）復(fù)發(fā)性膀胱癌；（4）術(shù)中合并有膀胱穿孔及出血明顯；（5）腎功能衰竭；（6）合并有上尿路腫瘤；（7）尿道狹窄；（8）有尿道腫瘤或重度前列腺增生者致排尿困難；（9）術(shù)前泌尿系感染未控制；（10）合并泌尿系結(jié)核；（11）哺乳期婦女。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組和B組，各41例。A組男26例，女15例；年齡35～78歲，平均（64.53±9.82）歲；病灶數(shù)目：單發(fā)24例，多發(fā)17例；TNM分期：Ta期11例，Tis期2例，T1期28例；病理分級G3（高級別尿路上皮癌）13例。B組男28例，女13例；年齡37～80歲，平均（65.24±9.69）歲；病灶數(shù)目：單發(fā)22例，多發(fā)19例；TNM分期：Ta期9例，Tis期2例，T1期30例；病理分級G3（高級別尿路上皮癌）15例。所有患者均因術(shù)前血尿或體檢發(fā)現(xiàn)，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。兩組年齡、病灶數(shù)、TNM分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者均行TUPKBt。具體如下：選用司邁等離子雙極內(nèi)鏡切割系統(tǒng)，電切功率及電凝功率分別設(shè)定為160、80 W，術(shù)中沖洗液選用生理鹽水，即在硬膜外麻醉成功后，取截石位，在內(nèi)腔鏡監(jiān)視攝像系統(tǒng)直視下持電切鏡經(jīng)尿道外口進(jìn)鏡，觀察尿道，排除尿道腫瘤后，進(jìn)鏡入膀胱內(nèi)，觀察雙側(cè)輸尿管開口的位置及噴尿情況，排除是否有上尿路來源的血尿，進(jìn)一步觀察膀胱各壁及膀胱頸，了解腫瘤大小、位置、數(shù)目、形態(tài)、基底部及與左、右輸尿管開口的距離，術(shù)中若腫瘤靠近輸尿管開口，必要時(shí)術(shù)后留置輸尿管雙J管，術(shù)中腫瘤多發(fā)，先處理腫瘤較小者，從腫瘤基底部進(jìn)行電切，深達(dá)深肌層或漿膜層，后進(jìn)一步處理腫瘤較大者，采取分層電切法，順行或逆行電切腫瘤[7]。直至腫瘤基底部，仔細(xì)止血，待手術(shù)視野清晰后，同法處理腫瘤基底部，切除范圍包括距腫瘤基底部2 cm的正常膀胱黏膜，術(shù)后檢查膀胱無穿孔，術(shù)區(qū)無出血后，用艾力克沖洗器，將膀胱內(nèi)切除的腫瘤組織及正常黏膜組織塊一起吸出，再次檢查膀胱內(nèi)無出血、無穿孔，留置F22三腔硅膠氣囊導(dǎo)尿管接尿袋，往氣囊內(nèi)注入生理鹽水約15 ml固定尿管，術(shù)后必要時(shí)行生理鹽水行膀胱持續(xù)沖洗。

1.2.2 A組 采用TUPKBt聯(lián)合單純表柔比星（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041211，生產(chǎn)批號：2131202，規(guī)格：10 mg）膀胱灌注的治療方法。（1）灌注方案：0.9%生理鹽水50 ml+表柔比星40 mg進(jìn)行單獨(dú)膀胱灌注，采用一次性60 ml注射器配置灌注藥物，術(shù)后1次/周，進(jìn)行持續(xù)膀胱灌注8周后，改為1次/月，持續(xù)10個(gè)月，總膀胱灌注時(shí)間為1年，總的膀胱灌注次數(shù)為18次；（2）灌注前囑患者排空膀胱內(nèi)殘留尿液及避免大量飲水，從而避免尿液過多稀釋灌注藥物，灌注留置尿管后若出現(xiàn)尿管引流出尿液較多，可壓迫膀胱區(qū)促進(jìn)膀胱內(nèi)殘留尿液經(jīng)尿管排出操作；（3）常規(guī)留置8號單腔尿管，經(jīng)尿管注入膀胱灌注藥物后，拔出8號單腔尿管，囑患者分別取平臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位及俯臥位各15 min，使灌注藥物能體方位的浸泡手術(shù)區(qū)域及全膀胱黏膜，浸泡完畢1 h后囑患者排空膀胱內(nèi)灌注藥物。

1.2.3 B組 采用TUPKBt聯(lián)合表柔比星與沙培林[生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)魯亞（山東）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19880003，生產(chǎn)批號：20140517，規(guī)格：1 KE]交替膀胱灌注的治療方法。灌注方案：0.9%氫化鈉注射液50 ml+表柔比星40 mg與0.9%氫化鈉注射液40 ml+沙培林5KE進(jìn)行交替膀胱灌注，即是術(shù)后第1周使用表柔比星進(jìn)行膀胱灌注，術(shù)后第2周使用沙培林進(jìn)行膀胱灌注，共進(jìn)行灌注8周，8周后改為每月灌注1次，同法進(jìn)行交替膀胱灌注，即第1個(gè)月使用表柔比星進(jìn)行膀胱灌注，第2個(gè)月使用沙培林進(jìn)行膀胱灌注，進(jìn)行灌注10個(gè)月，總的膀胱灌注時(shí)間及次數(shù)均同A組，余膀胱灌注意事項(xiàng)及操作流程均同A組。

1.2.4 臨床隨訪 術(shù)后采用電話、微信或門診隨訪的方法，進(jìn)行隨訪2年，每3個(gè)月灌注前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)，術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月行膀胱鏡檢查1次，1年后改為每半年行1次膀胱鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)有可疑病變，則鉗取病變組織行病理活檢以明確腫瘤是否復(fù)發(fā)，若膀胱腫瘤進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌，則改行根治性膀胱切除術(shù)或全身化療或放療。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組術(shù)后半年、1年、1年半及2年復(fù)發(fā)率；（2）觀察兩組每次膀胱灌注后出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，如尿頻、尿急、尿痛、血尿及骨髓抑制等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組復(fù)發(fā)率比較

兩組術(shù)后半年、1年復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B組術(shù)后1年半、2年復(fù)發(fā)率均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組復(fù)發(fā)率比較 例（%）

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

B組毒副反應(yīng)發(fā)生率低于A組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

高危NMIBC的治療選擇包括膀胱內(nèi)灌注BCG等免疫療法、使用絲裂霉素C或表柔比星等膀胱內(nèi)化療或根治性膀胱切除術(shù)。膀胱內(nèi)灌注BCG已被證明可以減少和延遲腫瘤向肌層浸潤的發(fā)展，已經(jīng)成為許多高危NMIBC患者的一線治療選擇[8]。高危NMIBC包括T1、G3、Tis或多發(fā)、復(fù)發(fā)和直徑＞3 cm的Ta低級別（G1～2）腫瘤，由于它們的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床治療及管理帶來了巨大的挑戰(zhàn)[9-10]。目前世界范圍內(nèi)由于生產(chǎn)供應(yīng)不足問題導(dǎo)致BCG在全球范圍內(nèi)缺乏，難以滿足患者的需求，以及BCG的毒副反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者不能忍受BCG的不良反應(yīng)結(jié)果，這也迫使臨床醫(yī)生尋求更好的治療策略，故亟須探索一種安全有效的替代療法[4-5]。對降低高危NMIBC的復(fù)發(fā)率和預(yù)防其進(jìn)展是一項(xiàng)艱巨的臨床挑戰(zhàn)，要求泌尿外科醫(yī)生要權(quán)衡膀胱內(nèi)治療期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，若腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，患者保留膀胱失敗，則需進(jìn)一步行根治性膀胱切除術(shù)或全身化療或放療，這將給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前已有研究表明，對于高危NMIBC，與單純經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)相比，術(shù)后配合膀胱灌注化療或免疫治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，BCG與表柔比星相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但BCG引起的局部和系統(tǒng)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率更高[11]。因此有效降低高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率并減輕毒副作反應(yīng)的膀胱內(nèi)灌注療法是泌尿外科醫(yī)生現(xiàn)在迫切需要探索的。

本研究采用的手術(shù)方法為TUPKBt，術(shù)中沖洗液為生理鹽水，特別適用于糖尿病及有心臟起搏器植入史的患者，因生理鹽水的使用降低了糖尿病患者出現(xiàn)高血糖的風(fēng)險(xiǎn)，且TUPKBt應(yīng)用的是雙極技術(shù)，該技術(shù)缺少通過人體的回流電流，故對安裝有心臟起搏器患者的影響較小，優(yōu)勢明顯。除手術(shù)技術(shù)外，術(shù)后膀胱內(nèi)化療是一種膀胱癌治療的重要組成部分。許多藥物可用于膀胱內(nèi)化療，包括吉西他濱、表柔比星和絲裂霉素。值得注意的是，表柔比星是一種具有細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用的抗腫瘤藥物，并已被證明具有預(yù)防中低危NMIBC患者的復(fù)發(fā)，有良好的耐受性特點(diǎn)[2]。表柔比星的膀胱內(nèi)給藥可增強(qiáng)TURBT的治療效果和降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率[12]。但表柔比星對于預(yù)防高危NMIBC的復(fù)發(fā)和進(jìn)展的效果仍然欠理想[1]。

表柔比星是NMIBC是膀胱內(nèi)灌注常用的化療藥物，盡管全身副作用較少，但可出現(xiàn)明顯的局部毒副反應(yīng)，如化學(xué)性膀胱炎（尿痛、尿頻和尿急）等，它的安全性受到的關(guān)注較少。最可能的機(jī)制引起毒副不良反應(yīng)的是其誘導(dǎo)尿路上皮炎性細(xì)胞因子持續(xù)釋放[13]。表柔比星被用作抗生素抗癌劑，其抗腫瘤機(jī)制是能夠通過直接嵌入DNA的堿基對中來干擾轉(zhuǎn)錄，從而抑制癌細(xì)胞中的DNA和RNA合成。此外，它還能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性并上調(diào)活性氧（ROS）的水平，因此可通過多種機(jī)制殺死癌細(xì)胞[14]。

沙培林（OK-432）是經(jīng)青霉素處理的A群溶血性鏈球茵的凍干品，目前已成功使用作為針對多種類型惡性腫瘤的免疫治療劑，OK-432通過刺激免疫功能細(xì)胞的抗腫瘤作用，包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，并誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞1型細(xì)胞因子，包括干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-18，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗腫瘤效果[15]。OK-432通過激活效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生抗增殖作用細(xì)胞因子，從而發(fā)揮其抗腫瘤活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長。如果將OK-43灌注入膀胱內(nèi)，它可能會(huì)結(jié)合到膀胱內(nèi)腫瘤細(xì)胞，以最佳的濃度維持在腫瘤和浸潤在細(xì)胞周圍，即使在排尿后仍能保持其抗腫瘤活性，因此，從細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和抗腫瘤的作用方面，膀胱內(nèi)灌注OK-432也許可以代替卡介苗治療高危NMIBC[16]。此外，Tian等[17]研究證明血清IL-10水平與癌癥進(jìn)展之間呈正相關(guān)性，OK-432具有抑制IL-10的作用，并通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophages，TAM）促進(jìn)TNF-α的表達(dá)，這些作用與其抗增殖、促凋亡和抗侵襲作用有關(guān)，可以抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖并抑制體內(nèi)膀胱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

有研究表明TURBT術(shù)后即刻行表柔比星膀胱內(nèi)灌注對中高危NMIBC患者無效，它既不會(huì)延長復(fù)發(fā)和進(jìn)展的時(shí)間，也不會(huì)減少復(fù)發(fā)的次數(shù)，且術(shù)后即刻行表柔比星膀胱內(nèi)灌注可能會(huì)引起的不良結(jié)果，如電切后的膀胱瘢痕形成或輸尿管口瘢痕的形成[18]。故本研究對于高危NMIBC患者均于術(shù)后1周開始行膀胱內(nèi)灌注治療。本研究B組結(jié)合表柔比星與沙培林的抗腫瘤機(jī)制，采取了TUPKBt聯(lián)合表柔比星與沙培林交替膀胱灌注的治療方法，取得療效滿意。研究結(jié)果顯示：雖然兩組在術(shù)后半年時(shí)、1年時(shí)復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但B組在術(shù)后1年半、2年復(fù)發(fā)率明顯低于A組（P＜0.05），優(yōu)勢明顯，在膀胱內(nèi)灌注治療期間B組毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯低。此外，與TUPKBt術(shù)后單純表柔比星膀胱內(nèi)灌注相比，B組采取的交替灌注療法可以使高危NMIBC患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，TUPKBt聯(lián)合術(shù)后表柔比星與沙培林交替膀胱灌注治療高危非肌層浸潤性膀胱癌效果顯著，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低，毒副反應(yīng)少，是一種安全有效的膀胱灌注治療方法，能讓患者受益，有可能成為BCG膀胱內(nèi)灌注的替代療法。