升降散對瘀毒內(nèi)阻型膿毒癥患者凝血功能的影響

安 鵬 俞振飛 張美齊

杭州市丁橋醫(yī)院 浙江 杭州 310021

膿毒癥(sepsis)是由感染誘發(fā)的機體生理、病理、生化異常的綜合征。膿毒癥和膿毒性休克是急危重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問題，膿毒癥患者全球每年超過1900萬，死亡患者近600萬，病死率超過1/4，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡及殘疾的主要原因之一 ，是人類健康面臨的重大威脅和挑戰(zhàn)。凝血障礙貫穿于整個膿毒癥發(fā)展的病理過程，膿毒癥時凝血系統(tǒng)因炎癥反應(yīng)而被激活,活化的凝血系統(tǒng)可進一步促進炎癥反應(yīng)的發(fā)展,這種惡性循環(huán)使得膿毒癥惡化[1]。因此，早期扼制炎性風(fēng)暴，改善機體凝血功能，從而預(yù)防多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生是臨床上治療膿毒癥以及提高膿毒癥患者生存率的關(guān)鍵。中醫(yī)中藥在感染性疾病及凝血功能障礙方面有著一定優(yōu)勢，目前有許多報道中醫(yī)辨證使用升降散治療膿毒癥，但基于凝血系統(tǒng)的研究較少。本研究選擇在我院ICU診治的65例膿毒癥患者展開研究，觀察升降散對ICU瘀毒內(nèi)阻型膿毒癥患者凝血功能的影響，探討升降散干預(yù)膿毒癥凝血紊亂的作用機制。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：分述如下。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會、歐洲危重病醫(yī)學(xué)會及拯救膿毒癥運動國際指南委員會制定的2016版《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與膿毒性休克的管理國際指南》中關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2013年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會制定的《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》[2]，符合膿毒癥瘀毒內(nèi)阻證診斷：高熱，或神昏，或疼痛狀如針刺刀割，痛處固定不移，常于夜間加重，腫塊，出血，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，脈沉遲或沉弦等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn)：分述如下。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)辨證為瘀毒內(nèi)阻證者；急性發(fā)作病程在3d以內(nèi)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前兩周內(nèi)有急性感染性疾病的患者；既往有免疫性疾病的患者；近期有使用過免疫抑制劑的患者；年齡＞85歲或＜18歲；妊娠或者哺乳期女性患者；有精神障礙患者等。

1.2.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)藥物過敏或者不良反應(yīng)者；未能按照規(guī)定服藥者；治療7天內(nèi)死亡者、自動出院或轉(zhuǎn)院者。

1.3 一般資料：兩組患者均來自2019年6月到2020年6月期間入住杭州市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥患者，共計65例，按數(shù)字表法隨機分為對照組32例及治療組33例。對照組中，男20例，女12例，平均年齡75.22±2.92歲，平均急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分25.65±3.23分。治療組中，男14例，女19例，平均年齡75.68±2.82歲，平均急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分24.65±2.81分。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，對照組及治療組的年齡、性別、APACHEⅡ評分無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.4 治療方法：分述如下。

1.4.1 對照組：采用西醫(yī)常規(guī)方法治療，參照美國重癥醫(yī)學(xué)會、歐洲危重病醫(yī)學(xué)會、拯救膿毒癥運動國際指南委員會發(fā)布的2016版《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與膿毒性休克的管理國際指南》。包括：基礎(chǔ)病因治療，初始復(fù)蘇，液體治療，抗感染，支持和替代治療及對癥支持等治療。療程為7天。

1.4.2 治療組：在上述西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加升降散治療。升降散由僵蠶6g，蟬蛻、片姜黃各3g，大黃12g四味藥組成。服法：濃煎100ml，每日一劑，分兩次服用(藥汁由杭州市中醫(yī)院中藥制劑室提供)，治療周期為7天。

1.5 觀察項目及方法：分述如下。

1.5.1 急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分：根據(jù)患者的年齡、急性生理評分、慢性健康評分等指標(biāo)，計算兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分。

1.5.2 中醫(yī)癥狀積分：中醫(yī)癥狀評分：評定根據(jù)2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，擬訂膿毒癥（瘀毒內(nèi)阻證）中醫(yī)癥候療效評分表。采用半定量積分法對癥狀進行評分，分別于治療前和治療后7天觀察患者中醫(yī)臨床癥狀評分變化。

1.5.3 凝血功能指標(biāo)：凝血功能包括凝血酶原時間（PT），部分凝血活酶時間（APTT），纖維蛋白原（FIB），D二聚體（DD），抗凝血酶III（AT-Ⅲ）。抽取患者晨起空腹靜脈血3ml，血樣離心后取上清液，低溫保存，采用全自動血凝儀測定相關(guān)指標(biāo)水平。凝血及血小板功能：凝血酶生成時間（ACT），抽取患者晨起空腹靜脈血5ml，采用凝血及血小板功能分析及配套試劑儀（天津世紀(jì)億康公司產(chǎn)品）測定相關(guān)指標(biāo)。

1.5.4 不良反應(yīng)情況：治療過程中密切觀察并記錄入組患者的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計量資料，符合正態(tài)分布或方差齊性的計量資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布或方差齊性的計量資料采用非參數(shù)秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥狀積分：對照組與治療組治療前的中醫(yī)癥狀積分無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，對照組與治療組較治療前均下降(P＜0.05)，且治療組下降情況優(yōu)于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05。

治療后14.51±1.27▲13.73±1.58▲※組別對照組治療組例數(shù)32 33治療前23.52±3.49 24.76±3.32

2.2 APACHEⅡ評分：治療前，對照組與治療組APACHEⅡ評分無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，對照組與治療組較治療前均下降(P＜0.05)；治療后組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后APACHEII評分情況比較（±s，分）

表2 兩組治療前后APACHEII評分情況比較（±s，分）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05。

治療后8.51±1.56▲7.19±1.51▲※組別對照組治療組例數(shù)32 33治療前25.65±3.23 24.65±2.81

2.3 凝血及血小板功能指標(biāo)比較：治療前2組患者PT、APTT、DD、FIB、ACT、AT-Ⅲ比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療前后2組組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意(P＜0.05)；治療后組間比較，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后PT、APTT、DD、FIB、ACT、AT-Ⅲ比較（±s）

表3 兩組患者治療前后PT、APTT、DD、FIB、ACT、AT-Ⅲ比較（±s）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05。

組別對照組32例治療組33例AT-III（%）26.90±8.09 47.42±5.69▲24.37±8.63 52.31±8.38▲※時間治療前治療后治療前治療后PT(s)16.12±1.06 12.28±1.20▲15.97±1.19 11.56±1.00▲※APTT(s)103.37±41.07 40.52± 2.74▲94.72±37.79 38.99± 2.99▲※DD(mg/L)6.89±2.01 1.06±0.65▲6.99±1.67 0.65±0.50▲※FIB（g/L）1.26±0.41 3.39±0.27▲1.30±0.43 3.56±0.30▲※ACT(s)141.53±11.09 90.93± 5.06▲140.06±11.94 87.31± 3.75▲※

3 討論

凝血功能紊亂是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)之一，并貫穿其整個病程。在膿毒癥患者中，有一半以上伴有凝血功能障礙，30%以上會出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）[3]。目前認(rèn)為DIC是膿毒癥患者多臟器功能衰竭的重要因素之一。近年研究亦表明，膿毒癥凝血功能紊亂是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，尤其是膿毒癥后機體釋放大量炎癥細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞浸潤會進一步引起多臟器功能損害，造成凝血功能紊亂，最終導(dǎo)致DIC，從而促進膿毒癥進一步發(fā)展惡化。因此，早期有效的改善患者凝血功能，在治療膿毒癥的過程中具有重要作用。

中醫(yī)并無“膿毒癥”的概念，一般將其歸為“脫證”“外感熱病”“暴神昏”“臟竭證”等范疇，病機主要是由于邪熱熾盛，致邪盛內(nèi)陷，從而導(dǎo)致內(nèi)閉外脫，陽氣虛脫，以致陰津耗損[4]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，膿毒癥患者凝血功能紊亂屬中醫(yī)學(xué)“瘀毒內(nèi)阻證”范疇[5]。由于氣虛無力推動血液運行，則血行瘀滯，繼而阻遏氣機的正常運行，因此治療可從活血化瘀入手。

明代龔?fù)①t的《萬病回春·卷二·瘟疫》所載的“內(nèi)府仙方”第一次載錄賠賑散，后經(jīng)楊璇將之更名為升降散，收載于《傷寒溫疫條辨》?！秱疁匾邨l辨》言升降散方以僵蠶為君，蟬蛻為臣，姜黃為佐，大黃為使，米酒為引，蜂蜜為導(dǎo)，六法俱備，是方乃成。升降散用藥雖僅4味,但其制方精妙，結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)、相輔相成、配伍奇妙，它寒溫并用、升降兼使、解毒逐穢、活血化瘀并舉。僵蠶為君，味辛咸性平，喜燥惡濕，輕浮可升陽中之陽；蟬蛻為臣，味甘咸性涼，可祛風(fēng)除濕，滌熱而解毒；姜黃為佐，辛苦性溫，行氣活血解郁；大黃為使，苦寒瀉火，通腑逐瘀，推陳致新，善降濁陰。諸藥相合，具有辛涼透達、升清降濁、散風(fēng)清熱、清熱解毒、活血化瘀等功效?，F(xiàn)代藥理研究證明僵蠶的主要成分為蛋白質(zhì)、脂肪、氨基酸等微量元素、白僵菌素等，具有抗凝、抗血栓、抑菌、解痙、抗腫瘤活性等作用[6]，蟬蛻、姜黃、大黃均可以改善凝血紊亂[7-9]。有研究表明，升降散可以影響膿毒癥大鼠凝血功能，減輕出血風(fēng)險[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組凝血指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，治療組患者FIB、AT-Ⅲ水平明顯高于對照組，PT、APTT均明顯短于對照組，DD、ACT水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。目前研究認(rèn)為，膿毒癥治療炎癥反應(yīng)的同時應(yīng)重視糾正凝血系統(tǒng)的紊亂，改善膿毒癥患者的凝血功能有助于改善預(yù)后。本研究結(jié)果證實升降散可以改善膿毒癥的凝血紊亂，并能夠在一定程度上改善患者病情嚴(yán)重程度，為今后進一步研究升降散的治療機理提供了新的方向。