首次輸卵管妊娠對后續(xù)宮腔內(nèi)妊娠結(jié)局的影響*

賴少陽，周羅綺，周 璇，葛逸盟，趙 捷,△

1華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430030 2廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院，廈門市婦幼保健院產(chǎn)科，廈門 361000 3北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心，北京 100191

我國異位妊娠發(fā)病率為3%～5%，其中95%以上是輸卵管妊娠[1]。輸卵管妊娠后導致的輸卵管性不孕是部分患者后續(xù)需要輔助生育助孕的主要原因之一[2]，盡量保留輸卵管的功能和生育力，是醫(yī)生面對輸卵管妊娠患者時考慮的主要問題。根據(jù)血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)起始值、血HCG值上升速度及孕囊大小，輸卵管妊娠的治療可以選擇期待治療、手術治療或藥物治療，其中手術治療仍然是治療異位妊娠的主要方法，而對于低HCG的患者，藥物治療是一個簡便經(jīng)濟的治療手段，近年來藥物治療的比例明顯增加[3-4]。

既往臨床研究集中于藥物治療與手術治療后生育能力的比較，認為兩種治療方法對患者生育能力的改變無統(tǒng)計學差異[5-6]。然而，鮮見關于輸卵管妊娠治療與后續(xù)宮內(nèi)妊娠結(jié)局及孕期并發(fā)癥之間關系的研究報道，因此，我們進行了該研究，旨在探討首次輸卵管妊娠及兩種治療方法對后續(xù)宮內(nèi)妊娠結(jié)局的影響，為明確對該類患者后續(xù)臨床是否需要孕期特殊關注提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性隊列研究，篩選2013年1月至2017年12月在華中科技大學同濟醫(yī)院產(chǎn)科分娩或者婦產(chǎn)科保胎后分娩的，既往第1次妊娠為輸卵管妊娠的孕婦2667人為實驗組，據(jù)既往輸卵管妊娠的治療方式分為藥物治療組與手術治療組，藥物治療組(化療或者米非司酮等治療)656人，手術治療組2011人；此外，同時1∶1配比同期在產(chǎn)科分娩孕婦2667人為對照組。

兩組都符合以下入組標準：①此次為首次宮內(nèi)單胎妊娠分娩；②孕前檢查無糖尿病、高血壓、心臟病、腎功能不良或者重度貧血等血液學疾病、急性感染和未控制良好的甲狀腺功能異常。排除標準：①既往宮角妊娠、宮頸妊娠或者卵巢妊娠等異位妊娠史者；②第1次輸卵管妊娠時未行宮內(nèi)診刮排除宮內(nèi)妊娠。本研究經(jīng)同濟醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會批準(醫(yī)倫審#0002310)。

1.2 研究觀察指標

收集兩組孕婦年齡、體重指數(shù)(BMI)、婚育史、手術史、輸卵管妊娠治療史；此次宮內(nèi)妊娠的分娩方式、終止妊娠時間、新生兒體重和孕期并發(fā)癥(包括先兆子癇、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、前置胎盤等)情況。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

從表1可見，實驗組患者年齡(28.89±5.06)歲，對照組為(28.06±3.23)歲，實驗組中12.41%患者通過輔助生育技術(assisted reproductive technology，ART)助孕，其中體外授精-胚胎移植(invitrofertilization embryo transfer，IVF-ET)為11.06%，對照組ART比例為4.05%，IVF-ET比例為2.51%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而兩組人工授精(artificial intrauterine insemination，IUI)助孕率分別為1.25%和1.54%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示首次妊娠為輸卵管妊娠后，后續(xù)妊娠受到影響，需要輔助生育技術幫助再孕的患者增多。

2.2 兩組首次宮內(nèi)妊娠分娩孕期不良結(jié)局比較

實驗組患者中5.06%既往有早期流產(chǎn)史，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；既往發(fā)生生化妊娠史(即沒有臨床妊娠，單純血HCG陽性)為13.12%，對照組為5.25%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組間一般情況比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups [n(%)]

由表2可見，實驗組孕期產(chǎn)科并發(fā)癥風險明顯增加，早產(chǎn)發(fā)生率為18.97%，高于對照組的14.47%，實驗組與對照組低出身體重兒發(fā)生率分別為7.91%和6.37%，剖宮產(chǎn)率分別為39.56%和26.13%，胎盤粘連發(fā)生率分別為7.61%和5.92%，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；其他產(chǎn)科并發(fā)癥包括先兆子癇、妊娠期糖尿病和前置胎盤，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。

表2 兩組間不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]Table 2 Comparison of adverse pregnant outcomes between the two groups [n(%)]

2.3 輸卵管妊娠后兩種治療方式對宮內(nèi)妊娠不良結(jié)局的影響

對2667例實驗組內(nèi)手術治療組與藥物治療組兩個亞組進行比較，手術治療組平均年齡為(29.18±3.59)歲，藥物治療組為(28.88±3.26)歲，差異無統(tǒng)計學意義；首次輸卵管妊娠到此次宮內(nèi)妊娠懷孕間隔時間兩組分別為(12.78±3.18)月和(17.89±2.78)月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明藥物組輸卵管妊娠后需要更長的時間才能獲得首次的宮內(nèi)妊娠分娩。此外，我們還發(fā)現(xiàn)手術治療組中14.98%的患者發(fā)生再次宮外孕，12.28%的患者再次發(fā)生1次宮外孕，2.68%的可再次發(fā)生2次，而藥物治療組中有25.15%的患者再次發(fā)生宮外孕，18.90%的患者發(fā)生1次，6.25%發(fā)生2次，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)(表3)，說明藥物治療組發(fā)生復發(fā)性宮外孕可能性更高。此外，手術組與藥物治療組早產(chǎn)發(fā)生率分別是20.16%和15.40%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但是在輔助生育技術助孕率、IVF-ET和早期流產(chǎn)率、生化妊娠發(fā)生率和低出生體重、剖宮產(chǎn)率、胎盤粘連、先兆子癇、妊娠期糖尿病和前置胎盤的比較差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 實驗組中兩亞組間不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]Table 3 Comparison of adverse pregnant outcomes between two subgroups in the experimental group [n(%)]

2.4 年齡因素對產(chǎn)科并發(fā)癥的影響

我們將實驗組按20～歲、25～歲、30～歲和≥35歲進行分組，分析年齡因素對產(chǎn)科不良結(jié)局的影響，我們發(fā)現(xiàn)，年齡越大，早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒低出生體重率、剖宮產(chǎn)率更高，但是胎盤粘連發(fā)生與年齡無明顯相關(表4)。

表4 實驗組不同年齡段不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]Table 4 Comparison of adverse pregnant outcomes at different age in the experimental group [n(%)]

3 討論

3.1 首次妊娠為輸卵管妊娠對后續(xù)妊娠的影響

在我們的回顧性研究中，首次輸卵管妊娠后重復性輸卵管妊娠的概率是17.47%，其中發(fā)生1次的概率是13.91%，發(fā)生2次的概率是3.56%，說明輸卵管妊娠后女性易于發(fā)生重復性輸卵管妊娠，和國內(nèi)報道符合[7]。我們還發(fā)現(xiàn)實驗組年齡較大，輸卵管妊娠后到此次宮內(nèi)妊娠懷孕時的時間較長，其中藥物治療組最長平均為17.89月，說明輸卵管妊娠后影響再次妊娠特別是宮內(nèi)妊娠時間，一方面是需要一段時間恢復，另一方面是患者心理上的擔憂而采取較長避孕時間，而藥物組治療觀察時間則相對更長[8-9]。此外，實驗組更易于發(fā)生生化妊娠，比例達到13.12%，原因考慮部分與首次輸卵管妊娠后停經(jīng)時檢測時間提前和次數(shù)增加有關[10]。而且有既往輸卵管妊娠史的患者，需要ART尤其是IVF-ET幫助宮內(nèi)妊娠的比例顯著增高，因此需要更加嚴謹?shù)纳芾砗徒o予患者積極的孕育觀念，為下次妊娠準備提供指導意見。

3.2 首次輸卵管妊娠后對未來宮內(nèi)妊娠結(jié)局的影響

我們研究發(fā)現(xiàn)首次輸卵管妊娠后首次宮內(nèi)妊娠分娩時，孕期產(chǎn)科并發(fā)癥包括早產(chǎn)率、低出生體重兒發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率和胎盤粘連都明顯增高，而先兆子癇、妊娠期糖尿病和前置胎盤與對照組無明顯區(qū)別。而一項蘇格蘭的研究認為[11]，首次宮外孕后第1次宮內(nèi)妊娠女性不會增加不良的妊娠結(jié)局，但是第1次宮外孕后第2次宮內(nèi)妊娠的婦女有更高的先兆子癇、早產(chǎn)和緊急剖宮產(chǎn)的風險。另有研究認為[12]，與首次妊娠為宮內(nèi)孕的女性相比較，首次妊娠為輸卵管妊娠的女性孕期與分娩期ICU住院風險增加1.48倍，前置胎盤發(fā)生風險增加1.47倍，早產(chǎn)發(fā)生風險增加1.27倍，新生兒低出生體重、胎盤早剝、子癇前期和妊娠期糖尿病風險都明顯增加。兩者研究結(jié)局的差異，可能與研究設計的對照不同有關，前者研究未將所有初次懷孕女性作為對照，后者和我們的研究都未將第2次宮內(nèi)妊娠納入研究。

我們還發(fā)現(xiàn)藥物治療組的早產(chǎn)發(fā)生率低，其余產(chǎn)科不良結(jié)局包括新生兒低出生體重、剖宮產(chǎn)率和胎盤粘連等與手術組沒有差異。

3.3 初步探討分析影響宮內(nèi)妊娠結(jié)局的因素

雖然目前沒有直接證據(jù)發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠后導致宮內(nèi)妊娠出現(xiàn)不良結(jié)局的原因，但認為可能主要與兩個因素有關：①年齡，我們的研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠的不良結(jié)局隨著年齡的增長而增加，而目前也認為年齡或其他因素導致的低生育力，不僅可能導致部分女性輸卵管妊娠的發(fā)生[13]，而且導致不良妊娠結(jié)局的風險增高[14]。②潛在的內(nèi)生殖系統(tǒng)炎癥，研究認為，輸卵管妊娠治療方法、風險與輔助生育技術的使用證實與術中的腹部盆腔病理學無關[15]。但輸卵管的炎癥和異常蠕動是導致輸卵管妊娠的主要原因[16]，內(nèi)生殖系統(tǒng)潛在的感染尤其子宮內(nèi)膜與輸卵管炎癥被認為是導致胎盤功能障礙的重要因素，而胎盤功能障礙，是發(fā)生妊娠不良結(jié)局的直接影響因素[17-18]。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性有以下：①樣本量較少，參考意義有限，應該增大樣本量，和進行前瞻性多中心研究，這樣可以獲得更準確詳盡的數(shù)據(jù)，以增加說服力和意義。②數(shù)據(jù)里沒有關于首次輸卵管妊娠后患者避孕時間與避孕方式的資料，因此，我們資料所獲取首次輸卵管妊娠后再次妊娠的時間可能包括了部分避孕時間。③數(shù)據(jù)中缺乏早期流產(chǎn)原因的相關資料，特別是絨毛染色體報告，因此，不能進行初步的流產(chǎn)原因排查與分析。④本研究不能提示首次輸卵管妊娠后更易于發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的原因，只能描述發(fā)生結(jié)局的狀態(tài)，因此需要更詳細更多方面的研究來探討可能的原因。

綜合以上，研究認為首次輸卵管妊娠后首次宮內(nèi)妊娠發(fā)生不良妊娠結(jié)局如生化妊娠、早產(chǎn)、新生兒低出生體重、剖宮產(chǎn)和胎盤粘連的風險明顯增大，而且這種風險和年齡有一定關系，女性生育力在35歲后明顯降低，因此35歲后女性風險將更大，因此，對于首次輸卵管妊娠女性的治療與術后管理中，除了考慮治療效果及盡量維持生育力之外，亦需要對患者后續(xù)宮內(nèi)妊娠能力進行個性化的評估與指導，特別是對于35歲以后女性更需要積極的孕育觀念指導與保健管理，盡量減少宮內(nèi)妊娠孕期產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。