國際農(nóng)藥產(chǎn)品標準制修訂最新動態(tài)和進展2020年FAO/WHO農(nóng)藥標準聯(lián)席會議和國際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會會議情況介紹

陳鐵春， 楊永珍

(1.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125)

受疫情影響，原定于今年6月在瑞士日內(nèi)瓦召開的第19屆FAO/WHO農(nóng)藥標準聯(lián)席會議(JMPS)和第64屆國際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會技術會議(CIPAC Technical meeting)， 分別以線上視頻和線上書面評審的形式舉行。本文對會議相關信息進行了歸納總結(jié)，并提出有關建議，供農(nóng)藥管理部門及業(yè)界人士參考。

1 FAO/WHO農(nóng)藥標準聯(lián)席會議

第19屆FAO/WHO農(nóng)藥標準聯(lián)席會議(JMPS)分別于2020年6月和10月以在線會議(Virtual Meeting)形式召開。來自FAO、WHO、德國、法國、英國、比利時、澳大利亞、瑞士、希臘、印度以及中國等國家的15名JMPS專家，對之前JMPS會議評審待定的產(chǎn)品標準和2020年新申請的農(nóng)藥標準進行了評審，并討論了JMPS相關的議題。

本屆會議對之前JMPS待定(Pending)的14個產(chǎn)品標準(原藥和制劑)進行了再評議，其中8個產(chǎn)品標準獲得通過，包括來自4家中國公司(包括參與工作小組task force)的7個產(chǎn)品標準(表1)。對來自22家公司(包括參與工作小組task force)新申請的32個產(chǎn)品標準(原藥和制劑)進行了評審，其中FAO產(chǎn)品標準14個，WHO產(chǎn)品標準10個以及WHO/FAO聯(lián)合產(chǎn)品標準8個。在新評審的標準中有7家中國農(nóng)藥企業(yè)申請的8個產(chǎn)品，占新評審產(chǎn)品的25%，表明中國農(nóng)藥企業(yè)申請FAO/WHO國際標準繼續(xù)保持強勁勢頭(表2)。

表1 JMPS前次會議待定(Pending)標準

表2 2020年JMPS會議新審議標準

續(xù)表

表3 對現(xiàn)有FAO 或WHO 標準以及FAO/WHO聯(lián)合標準進行再評審的優(yōu)先名單

續(xù)表

本屆會議除評審上述產(chǎn)品標準外，JMPS還重點討論了如下議題：

1.1 FAO/WHO農(nóng)藥標準制定和使用手冊》的修訂 《手冊》現(xiàn)行版自2006年第一版頒布以來，已連續(xù)修訂4次。本次修訂的主要內(nèi)容包括等同認定第二階段新要求、有效成分分析方法橋試驗數(shù)據(jù)要求、WHO預評估程序變化、微生物農(nóng)藥標準要求的完善和CIPAC方法的更新等。考慮到化學農(nóng)藥和微生物農(nóng)藥標準制定，雖然在通用要求上基本一致，但在產(chǎn)品規(guī)格制定和要求有顯著差異性，因此本次修訂將微生物農(nóng)藥標準的章節(jié)從原《手冊》中分離出來成為新版《FAO/WHO微生物農(nóng)藥標準制定和使用手冊》。修訂后的《FAO/WHO化學農(nóng)藥標準制定和使用手冊》將更新為第二版。

1.2 對現(xiàn)有FAO/WHO標準審查/重新評價的優(yōu)先清單 根據(jù)《手冊》2.6和2.7的要求，F(xiàn)AO和WHO對發(fā)布標準進行系統(tǒng)和定期審查，并制定一個優(yōu)先的3年評審方案。制定優(yōu)先評審的農(nóng)藥標準依據(jù)包括JMPR評審或再評審的有效成分；生產(chǎn)工藝發(fā)生改變的；列入或待列入PIC和POP清單的化合物；市場上超過10年的老農(nóng)藥和不在銷售的農(nóng)藥。2019年FAO/WHO/CIPAC聯(lián)席會議(Open meeting)上JMPS公布了優(yōu)先標準列表，總共涵蓋了95個化合物的FAO標準和85個化合物FAO/WHO聯(lián)合標準和WHO標準，劃分3個類別(表3)。類別1為最高優(yōu)先，包括29個化合物的FAO標準和27個化合物FAO/WHO聯(lián)合標準和WHO標準；類別2為仍可接受但存在一些缺陷，待類別1完成后進行，包括16個化合物FAO標準和8個化合物FAO/WHO聯(lián)合標準或WHO標準；類別3為目前暫不須采取行動的，包括50個化合物FAO標準和29個化合物FAO/WHO聯(lián)合標準和WHO標準。實施步驟首先是確定公司主動提出對類別的標準審查/重新評價。JMPS將發(fā)布一個意向通知(notice of intent)，闡明申請的相關要求。JMPS根據(jù)企業(yè)提出的申請制定評審工作方案。FAO和WHO也將通過正式函或通知宣布評審的名單。

1.3 對不同場點生產(chǎn)的原藥或母藥標準制定要求 《手冊》3.1中明確要求，申請者如使用同一生產(chǎn)工藝在一個以上地方生產(chǎn)，應提供至少兩個生產(chǎn)點的5批次數(shù)據(jù)。JMPS注意到申請者提供多個原藥來源，每個原藥來源都有自己的生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)，很難確定風險評價的相關性。因此，JMPS還要求申請者應聲明有效成分和相關雜質(zhì)以及顯著雜質(zhì)的分析方法一致性且方法須經(jīng)過驗證，確定原藥來源的首家以及闡明用于毒理學等危害性試驗樣品批次的相關性。

1.4 產(chǎn)品標準中規(guī)格指標檢測的批次要求 目前的《手冊》中，對產(chǎn)品標準中規(guī)格指標檢測的批次沒有明確要求，但JMPS在評審長效蚊帳(LN)，微囊懸浮劑和可溶性袋可濕性粉劑標準時，提出了對批次數(shù)據(jù)的要求。JMPS會議同意提交3～5批次檢測數(shù)據(jù)即可，但建議應提出適用于此要求的劑型名單，建議草案將提交2021年會議討論決定。

1.5 2019年JMPS會議提出《手冊》中有效成分含量范圍的使用和解釋問題 針對一些國家質(zhì)量控制實驗室對如何解釋農(nóng)藥質(zhì)量控制分析結(jié)果的關注，JMPS討論同意保持有效成分含量范圍表不變，建議《手冊》中應闡述如何理解有效成分含量范圍的使用。

2 CIPAC年會

2020年4月CIPAC管理委員會做出決定，通過書面程序討論第64屆CIPAC技術會議內(nèi)容。CIPAC委員(full member)通過線上評審方式并提交書面評審意見。此次CIPAC技術會議(virtual meeting)，對2019～2020年提出并組織的13個有效成份原藥和制劑分析新方法的小范圍和大范圍協(xié)同驗證試驗結(jié)果進行了評議，根據(jù)公布的評議結(jié)果，其中雙氟磺草胺原藥，懸浮劑(florasulam TC，SC)，嗪草酮原藥， 懸浮劑， 水分散粒劑， 可濕性粉劑(metribuzin TC，SC，WG，WP)，精喹禾靈原藥，乳油(quizalofop-p-ethyl TC，EC)以及乙基多殺菌素原藥， 懸浮劑， 水分散粒劑， 直接使用片劑(spinetoram TC，SC，WG，DT)獲得CIPAC準方法(provisional method)；乙酰甲胺磷原藥， 可溶性粉劑(acephate TC，SP)，順式氯氰菊酯+蟲螨腈長效蚊帳(alpha-cypermethrin+chlorfenapyr LN)， 莠去津原藥， 水分散粒劑， 懸浮劑(atrazine TC，WG，SC)，溴蟲氟苯雙酰胺原藥， 可濕性粉劑(broflanilide TC，WP)，乙唑螨腈原藥， 懸浮劑(cyetpyrafen TC，SC)，己唑醇原藥， 水分散粒劑， 懸浮劑(hexaconazole TC，WG，SC)，代森錳鋅原藥， 可濕性粉劑(mancozeb TC，WP)，螺螨酯原藥， 懸浮劑(spirodiclofen TC，SC)成為正式CIPAC分析方法(full method);加速貯存穩(wěn)定試試驗MT46.4獲得CIPAC 正式方法，同時取代先前的所有MT46通用分析方法；丙硫菌唑原藥，懸浮劑，乳油，懸浮種衣劑制劑中相關雜質(zhì)脫硫丙硫菌唑(prothioconazole-desthio in prothioconazole formulations)分析方法被采納。通過CIPAC分析方法有6家來自中國農(nóng)藥企業(yè)，包括經(jīng)過5年艱辛申請歷程利民股份自主研發(fā)的代森錳鋅液相色譜分析優(yōu)化老CIPAC化學法；我國沈陽院自主研制的創(chuàng)制產(chǎn)品乙唑螨腈(cyetpyrafen)原藥和懸浮劑中有效成分分析方法；江蘇七洲贏得跨國公司主動合作，共同完成嗪草酮原藥、懸浮劑、水分散粒劑、可濕性粉劑中有效成分分析CIPAC老方法的更新；山東康喬生物科技有限公司螺螨酯原藥和懸浮劑和江蘇農(nóng)用激素工程技術研究中心的雙氟磺草胺原藥以及安徽豐樂精喹禾靈原藥和乳油中有效成分新CIPAC分析方法(表4)。

表4 2020年CIPAC會議審議通過的方法

3 體會與建議

3.1 中國農(nóng)藥企業(yè)在國際標準制定事務中繼續(xù)保持強勁勢頭 受疫情影響，雖然2020年FAO/WHO農(nóng)藥標準聯(lián)席會議(JMPS)和國際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會(CIPAC)以線上形式進行，但國內(nèi)企業(yè)仍保持參與FAO/WHO國際標準以及CIPAC分析方法制定的積極性。2020年第19屆FAO/WHO JMPS會議對46個待定和新申請的產(chǎn)品進行了評審，其中包括中國企業(yè)申請的16個產(chǎn)品標準，占會議評審產(chǎn)品總數(shù)的35%，繼續(xù)保持強勁勢頭。值得驕傲的是FAO老標準更新取得突破，獲得FAO首家新標準。江蘇利民股份通過多年分析方法的創(chuàng)新，并與跨國公司的競爭中勝出，順利通過CIPAC正式方法和代森錳鋅母藥和可濕性粉劑FAO首家新標準。江蘇泰禾作為2，4-D FAO標準制定工作小組的成員(Industry Task force & EU Task force)，成為2，4-D FAO首家新標準的制定者。在參與國際農(nóng)藥分析方法制定上，2020年CIPAC會議(virtual meeting)共有13個有效成份原藥和制劑分析新方法接受為正式或臨時CIPAC方法，其中有6個有效成份原藥和制劑分析新方法來自中國農(nóng)藥企業(yè)，占46%，這包括中國創(chuàng)制的新藥乙唑螨腈(etpyrafen)，創(chuàng)新的代森錳鋅液相色譜分析和嗪草酮等老方法的更新，以及螺螨酯、雙氟磺草胺、精喹禾靈新CIPAC分析方法。彰顯中國企業(yè)在FAO/WHO標準制定和國際農(nóng)藥分析方法建立事務中持續(xù)增強的影響力和日益重要的作用。

3.2 關注《手冊》修訂，了解FAO/WHO標準制定新要求 此次JMPS會議決定將分別制、修訂化學農(nóng)藥和微生物農(nóng)藥《FAO/WHO農(nóng)藥標準制定和使用手冊》，將第一版的修訂更新為第二版。其目的也是更加準確理解和把握微生物農(nóng)藥標準制定的要求。新《FAO/WHO微生物農(nóng)藥農(nóng)藥標準制定和使用手冊》，在《手冊》框架下，針對微生物農(nóng)藥標準制定提出具體要求。包括根據(jù)OECD指導文件定義微生物母藥(microbial pest control agent MPCA))和制劑(microbial pest control products MPCP)，理解母藥為多種有效成分的混合體；給出了微生物農(nóng)藥中可能的相關雜質(zhì)包括微生物污染物，生產(chǎn)過程產(chǎn)生的化學雜質(zhì)以及次生化合物術語解釋；明確風險評價僅針對有效成分進行；規(guī)定母藥的組成，強調(diào)3～5批次質(zhì)控數(shù)據(jù)，包括貯存穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；定量分析方法，有效成分要求同行驗證(ILV)，相關雜質(zhì)僅需實驗室內(nèi)獨立確認;制劑有效成分和相關雜質(zhì)的分析方法均需要同行驗證；規(guī)定了母藥和制劑毒理和暴露數(shù)據(jù)以及生態(tài)毒理學數(shù)據(jù)，明確針對有效成分進行風險評價；對熱貯存穩(wěn)定性試驗(MT46.4)的適用性作了說明;MPCP的標準規(guī)范包括水分散粒劑，可濕性粉劑，顆粒劑，可溶性片劑，懸浮劑和 懸浮種衣劑等具體內(nèi)容。學習和掌握FAO/WHO對微生物的要求包括標準規(guī)范制定， 對我國生物農(nóng)藥質(zhì)量管理起到借鑒和技術支撐作用。

3.3 我國參與國際農(nóng)藥標準制定仍面臨競爭和挑戰(zhàn) 近年來，隨著FAO/WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標準制定新要求日趨嚴格，我國參與國際農(nóng)藥產(chǎn)品標準制定仍面臨競爭和挑戰(zhàn)。一是我國農(nóng)藥登記試驗技術標準或指南與國際標準申請資料要求存在的差異。2016年FAO啟動了“農(nóng)藥老標準”更新行動，我國作為世界最大的“過專利保護期”農(nóng)藥生產(chǎn)國，充分利用標準更新部分資料減免的政策，應該是一次增加我國在國際標準事務中的話語權、引領農(nóng)藥國際標準的重大機遇。但國內(nèi)企業(yè)在我國獲得上述產(chǎn)品登記時，因我國農(nóng)藥登記管理發(fā)展過程中的歷史原因，完成和提交的資料不全或用于國內(nèi)登記的資料不符合國際標準申請的要求，需要重新完成五批次和毒理等試驗項目，乃至全套資料。這不僅使我國企業(yè)申請首家FAO/WHO標準面臨挑戰(zhàn)，也是在與跨國企業(yè)爭取首家標準競爭中遇到的一大瓶頸。為此，我們急需研究我國現(xiàn)行的試驗準則和OECD TG差異性，修訂和完善我國的技術指南，更重要的是積極推進GLP MAD，爭取更多的話語權。二是我國企業(yè)對FAO/WHO農(nóng)藥標準評審的要求認知有待加強。JMPS對農(nóng)藥生產(chǎn)工藝和批次分析結(jié)果形成的所有雜質(zhì)都要進行評審，而且更加關注相關雜質(zhì)的確定。如生產(chǎn)工藝使用的有害溶劑如甲苯(toluene)限量5g/kg，甲醇(methol)限量0.4g/kg等；生產(chǎn)過程形成酸酐 (permethric acid anhydride)限量0.1g/kg， 4-氯苯胺(4-chloroaniline)限量0.1g/kg等。我國企業(yè)由于對自身生產(chǎn)工藝的了解和分析不足，在批次分析中忽視對有害溶劑或形成的顯著雜質(zhì)的分析，而導致標準不能一次通過(data gap)。又如種子處理懸浮劑標準中懸浮劑和持久起泡性技術指標要求應考慮實際應用是否用于稀釋前使用；也要考慮更新的CIPAC方法的應用等。因此，國內(nèi)企業(yè)應密切關注和掌握FAO/WHO標準制定相關新政策和新要求，變被動應對為主動應對，借鑒國際標準申請新要求和評審的經(jīng)驗提升我國農(nóng)藥登記質(zhì)量管理。我國農(nóng)藥行業(yè)在邁向高質(zhì)量發(fā)展的同時，進一步提升我國參與國際標準制定的實力和能力。

3.4 關注WHO病媒控制產(chǎn)品資格預審程序最新政策和要求，提升我國企業(yè)申請WHO國際標準的積極性 自2017年1月1日起，衛(wèi)生殺蟲劑產(chǎn)品標準評價工作由被忽略熱帶病害司農(nóng)藥評估項目WHOPES(WHO Pesticide evaluation Scheme)轉(zhuǎn)移到WHO 預審核團隊媒介管理小組PQT-VC(Prequalification Team Vactor Control Group )。新體系下，PQT-VC對申請WHO的產(chǎn)品進行全生命周期包括產(chǎn)品安全性、藥效和質(zhì)量的全面審核以及現(xiàn)場生產(chǎn)設施核查，以確保滿足WHO推薦的質(zhì)量標準。通過修訂的評估程序評估病WHO媒控制產(chǎn)品類別包括防蚊蚊帳(Insecticide-treated nets)、室內(nèi)滯留噴灑劑(Indoor residual spraying product)、殺幼蟲劑(Mosquito larvicide)、用于個人防護的產(chǎn)品(Products providing personal protection)、空間噴霧(Space spraying product)、飛防(Aircraft disinsection products)、殺螺劑(molluscicide)、殺鼠劑(Rodenticide)。2020年WHO全球瘧疾報告中指出，2019年全球瘧疾發(fā)生病例2.28億，死亡40.9萬例，其中非洲的病例和死亡數(shù)占全球的94%。據(jù)WHO統(tǒng)計，2001年以來在已成功預防的6.63億瘧疾病例中，69%源于使用了防蚊蚊帳，另有10%源于使用了室內(nèi)噴灑類農(nóng)藥。2019年全球用于防治瘧疾的基金為30億美金，而實際需求56億美金。目前我國衛(wèi)生殺蟲劑生產(chǎn)企業(yè)600多家，其中登記衛(wèi)生用有效成分約100個，衛(wèi)生殺蟲劑產(chǎn)品約2 500個，如何參與到全球衛(wèi)生害蟲防治項目中仍面臨更多的挑戰(zhàn)和技術瓶頸。截止至2020年1月WHO已公布的82個衛(wèi)生殺蟲劑產(chǎn)品清單中，只有來自中國4家農(nóng)藥企業(yè)的4個產(chǎn)品。WHO標準是參與全球競標的入場券，所以我國企業(yè)在積極申請WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標準的同時，要掌握WHO病媒控制產(chǎn)品資格預審程序最新政策和要求，在申請產(chǎn)品的選擇和產(chǎn)品創(chuàng)新上增強競爭力，爭取我國更多的衛(wèi)生殺蟲劑產(chǎn)品列入國際公共采購清單。