PEG-rhG-CSF次級(jí)預(yù)防對(duì)全腦全脊髓放療致血液學(xué)毒性的臨床療效觀察

馮會(huì)，高峰，王浩銘，王文華，劉蓮花，劉慶濤，黃丙儉

(臨沂市腫瘤醫(yī)院放療一科，山東 臨沂 276000)

全腦全脊髓照射(craniospinal irradiation，CSI)包括全腦照射野和全脊髓照射野。其常見(jiàn)的副作用是血液學(xué)毒性，導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)、感染、敗血癥等相關(guān)并發(fā)癥，最終導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[1]，從而影響放療的順利進(jìn)行。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)可通過(guò)刺激體內(nèi)中性粒細(xì)胞的增殖和分化來(lái)治療腫瘤化療、放療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。但其半衰期短，需多次重復(fù)給藥，給臨床工作帶來(lái)諸多不便。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是 rhG-CSF 經(jīng)聚乙二醇化修飾而成的長(zhǎng)效制劑，有研究表明[2-4]，可有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，提高了患者治療的依從性。本研究回顧性地分析了我院自2018年1月至2019年12月期間的15例行全腦全脊髓放療的患者資料，應(yīng)用PEG-rhG-CSF次級(jí)預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥，為臨床中全腦全脊髓放療導(dǎo)致的骨髓抑制的防治提供了依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 患者資料 自2018年1月至2019年12月期間在我院行全腦全脊髓放療的患者15例，男性11例，女性4例，男女性別比例為2.75∶1，年齡5～68歲，中位年齡34歲。經(jīng)手術(shù)切除病理證實(shí)為小腦髓母細(xì)胞瘤7例，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤4例，室管膜母細(xì)胞瘤1例，原始神經(jīng)外胚瘤1例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病2例。所有患者治療前1個(gè)月未進(jìn)行過(guò)化療，治療前查血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍，且無(wú)合并脊椎病理性骨折或脊髓壓迫癥。

1.2 治療方法 所有患者均行手術(shù)病理學(xué)證實(shí)，手術(shù)至放療間隔時(shí)間為12～60 d，中位時(shí)間30 d。所有患者均采用全腦全脊髓調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)：患者取俯臥位，頭模聯(lián)合真空墊做體位固定，掃描范圍從頭頂至骶4下緣，包括全腦和全脊髓。在CT斷層上勾畫(huà)全腦全脊髓靶區(qū)定義為CTV，PTV為CTV外擴(kuò)1 cm，瘤床區(qū)定義為GTVtb，PGTVtb為GTVtb外擴(kuò)3 mm。危及器官包括雙側(cè)晶體、雙肺、心臟、雙腎、肝臟等結(jié)構(gòu)。放療設(shè)備為Varian Clinic IX直線加速器，放射線為6MV X線，計(jì)劃系統(tǒng)為Eclipse 10.1版。計(jì)劃設(shè)計(jì)：采用逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，處方劑量：全腦全脊髓腫瘤劑量36 Gy/20次，1.8 Gy/次，5次/周，二程針對(duì)瘤床區(qū)PGTVtb進(jìn)行推量至54 Gy。通常采用頭部、胸部及腰骶部3個(gè)等中心設(shè)計(jì)照射野，射野之間相隔5 mm，防止在交野部位產(chǎn)生熱點(diǎn)。為防止冷點(diǎn)發(fā)生，采用交野部位定期移動(dòng)，分別在照射7次、7次及6次時(shí)進(jìn)行修改計(jì)劃，移動(dòng)交野部位。危及器官限量在其耐受劑量范圍之內(nèi)。其中11例患者行全腦全脊髓放療加瘤床區(qū)局部推量，4例僅行全腦全脊髓放療。每周復(fù)查血常規(guī)，特別是注意監(jiān)測(cè)白細(xì)胞的變化。白細(xì)胞低于4×109L-1定義為白細(xì)胞降低，給予PEG-rhG-CSF 6 mg 單次皮下注射(安全劑量100 μg·kg-1，患者體重>45 kg者，使用6 mg；體重<45 kg者，使用3 mg)。若2周內(nèi)再次出現(xiàn)白細(xì)胞減低，給予rhG-CSF 5 μg·kg-1皮下注射解救治療；若2周后再次出現(xiàn)白細(xì)胞減低，可再次給予PEG-rhG-CSF 3 mg或6 mg單次皮下注射，直至白細(xì)胞升至正常范圍。血小板減少給予白介素-11 或促血小板生成素治療。輕度貧血患者密切觀察，未予特殊的針對(duì)性治療。

1.3 觀察指標(biāo) 放療期間每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，觀察至末次治療4周以后。參照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3.0版本(CTCAE3.0)進(jìn)行分級(jí)。

1.4 用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 見(jiàn)表1。

表1 患者的臨床資料及各參數(shù)對(duì)骨髓抑制的影響

2.2 血液學(xué)毒性 全腦全脊髓放療期間次級(jí)預(yù)防應(yīng)用PEG-rhG-CSF，15例患者均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減低，其中Ⅰ度有3例占20.0%，Ⅱ度有8例占53.3%，Ⅲ度有2例占13.3%，Ⅳ度有2例占13.3%。10例患者出現(xiàn)不同程度的血小板減低，其中I度有5例占33.3%，Ⅱ度有3例占20.0%，Ⅲ度有2例占13.3%，無(wú)Ⅳ度減低。5例患者出現(xiàn)不同程度的血紅蛋白下降，其中I度有3例占20.0%，Ⅱ度有2例占13.3%，無(wú)Ⅲ度減低。白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白的Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制發(fā)生率分別為26.7%、13.3%、0.0%。單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、性別及病種之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 15例患者的血液學(xué)毒性情況[例(%)]

當(dāng)患者首次出現(xiàn)白細(xì)胞下降時(shí)及時(shí)應(yīng)用足量PEG-rhG-CSF皮下注射，其中有3例在隨后2周內(nèi)再次出現(xiàn)白細(xì)胞下降，給予rhG-CSF 5 μg·kg-1皮下注射解救治療。有6例在2周后再次出現(xiàn)白細(xì)胞減低，再次給予足量PEG-rhG-CSF皮下注射。2例患者因出現(xiàn)Ⅳ度血液學(xué)毒性中斷治療，中斷時(shí)間7～8 d，治療中斷的比率為13.3%。2例患者在放療后期出現(xiàn)Ⅲ度血液學(xué)毒性，為不影響放療療效，在積極升血治療及密切觀察病情的情況下，繼續(xù)完成放療療程。全組平均住院時(shí)間為45 d。2例(13.3%)患者在放療2周內(nèi)即開(kāi)始白細(xì)胞下降，13例(86.7%)患者在放療2～3周時(shí)出現(xiàn)，其中4例(26.7%)患者在放療3～4周以后達(dá)到Ⅲ、Ⅳ度下降。

2.3 副反應(yīng) 本研究中，放療期間應(yīng)用皮下注射PEG-rhG-CSF后，1例(1/15)患者發(fā)生輕度發(fā)熱，2例(2/15)患者發(fā)生骨關(guān)節(jié)疼痛，可耐受，未行針對(duì)性治療。

3 討論

全腦全脊髓放療主要用于治療小腦髓母細(xì)胞瘤、原發(fā)性中樞淋巴瘤有脊髓侵犯或腦脊液播散者、部分顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤以及部分白血病的中樞預(yù)防性照射等[1,5]。由于輻射范圍大，包括顱骨、頸椎、胸椎、腰椎及部分骶骨等，而骨髓屬于輻射敏感組織，容易引起骨髓造血功能障礙，因此，骨髓抑制是全中樞照射中最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性。骨髓抑制可引發(fā)FN、敗血癥、出血及感染，不僅限制了放療及后續(xù)化療的如期進(jìn)行，也是導(dǎo)致放療時(shí)間延長(zhǎng)的首要因素，并可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。Jeffries等[6]在1998年報(bào)導(dǎo)分析了全腦全脊髓放療的血液學(xué)毒性，研究發(fā)現(xiàn)33%的放療患者出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ級(jí)的血液學(xué)毒性。Arnold等[7]觀察了行全腦全脊髓放療的63名髓母細(xì)胞瘤患者，發(fā)現(xiàn)28例(28/63)患者放療時(shí)間超過(guò)50 d，而導(dǎo)致放療時(shí)間延長(zhǎng)的首要因素為血液學(xué)毒性。而趙向飛等[8]于2012年報(bào)道了30例髓母細(xì)胞瘤在全腦全脊髓放療中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的血液學(xué)毒性的發(fā)生率為53.3%，且有27例(27/30)患者因血液學(xué)毒性中斷治療，最長(zhǎng)中斷時(shí)間為7 d。近幾年國(guó)內(nèi)楊美玲、滕開(kāi)原等分別報(bào)道全腦全脊髓常規(guī)放療的Ⅲ～Ⅳ級(jí)的骨髓抑制發(fā)生率為32.8%～41.2%[9-10]，接近國(guó)際水平。

在如何減輕全腦全脊髓放療的毒性方面，國(guó)內(nèi)外在放療技術(shù)上進(jìn)行了多次嘗試。Eric等[11]比較分析了不同射線照射髓母細(xì)胞瘤患者的血液學(xué)毒性，研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的白細(xì)胞減少及血小板減少均與照射方式有關(guān)，電子線放療組均高于光子放療組(62% vs 32%，P=0.018；21% vs 4%，P=0.053)，但是由于兩組患者年齡方面不平衡，該研究并沒(méi)有得出光子放療優(yōu)于電子線放療的結(jié)論。國(guó)內(nèi)付學(xué)海[12]回顧性分析了42例中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者分組行標(biāo)準(zhǔn)全腦全脊髓照射(連續(xù)照射)和分段照射(先全腦后全脊髓)兩種類型，觀察不同照射方式的近期療效、不良反應(yīng)、血液學(xué)毒性、遠(yuǎn)期療效以及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果顯示分段照射不僅延長(zhǎng)了放療療程、加重了不良反應(yīng)，且進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率高于連續(xù)照射組，分段照射并未使患者得到明顯的生存獲益，仍以連續(xù)照射為佳。何東杰等[13]回顧性分析26例中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的臨床資料，采用全腦三維適形及全脊髓調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，結(jié)果顯示調(diào)強(qiáng)放療組的劑量分布均勻，安全性良好，早期及晚期副反應(yīng)均可接受。謝秋英等[14]進(jìn)一步證實(shí)全中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)強(qiáng)放療可明顯改善靶區(qū)劑量的適形度和均勻性，并能有效減小擺位誤差對(duì)銜接區(qū)域劑量的影響。

放療技術(shù)的改進(jìn)可以明顯改善照射靶區(qū)的適形度和均勻性，減輕了遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚無(wú)資料顯示可以減輕血液學(xué)毒性。因此，在全腦全脊髓放療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)的變化，盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)仍是目前預(yù)防重度骨髓抑制、保證放療順利進(jìn)行的首要手段。rhG-CSF可以減少放化療后FN的發(fā)生率，從而降低醫(yī)療費(fèi)用，改善患者的生活質(zhì)量。但因其半衰期短，需要每日注射，給治療帶來(lái)了不便。PEG-rhG-CSF經(jīng)過(guò)PEG化修飾，分子量增加，較難通過(guò)腎臟清除，其血漿半衰期明顯延長(zhǎng)，可達(dá)47 h，已進(jìn)入臨床應(yīng)用，且多個(gè)臨床試驗(yàn)[3-4]已經(jīng)證實(shí)其療效與安全性。2017年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)與2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)均制定指南，推薦PEG-rhG-CSF用于預(yù)防FN，使用方便，每個(gè)化療周期僅需使用1次，不僅提高了患者的依從性，更有效地保障了患者的安全及化療方案足劑量與足療程的實(shí)施。目前，初級(jí)預(yù)防與次級(jí)預(yù)防的療效在臨床中尚存爭(zhēng)議，在我國(guó)臨床實(shí)踐中主要用于次級(jí)預(yù)防。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，研究認(rèn)為PEG-rhG-CSF初級(jí)預(yù)防比次級(jí)預(yù)防更具成本-效益[15]。但在治療療效方面，國(guó)內(nèi)多中心機(jī)構(gòu)在實(shí)體腫瘤的化療方面研究火熱，取得初步成果。黃慧強(qiáng)等[16]研究認(rèn)為在淋巴瘤化療患者中，PEG-rhG-CSF初級(jí)預(yù)防FN的發(fā)生率低于次級(jí)預(yù)防；江澤飛等[17]發(fā)表的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅳ期臨床試驗(yàn)研究，在乳腺癌應(yīng)用中也得到一致的結(jié)果；李惠平等[18]研究顯示，在非髓性惡性腫瘤中，也得出初級(jí)預(yù)防組的療效優(yōu)于次級(jí)預(yù)防。但在放療方面的研究資料相對(duì)偏少。

本研究顯示，在全腦全脊髓放療中，應(yīng)用PEG-rhG-CSF支持下出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ級(jí)的骨髓抑制發(fā)生率為26.7%，遠(yuǎn)低于rhG-CSF支持下的重度骨髓抑制的發(fā)生率(32.8%～53.3%)[8-10]，且未出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，顯著減少了因血液學(xué)毒性導(dǎo)致的放療暫停的發(fā)生率，縮短了放療療程，值得在臨床推廣應(yīng)用。本研究中樣本量較少，且為單中心、單臂研究，在患者選擇上也可能存在偏倚，結(jié)果需隨機(jī)對(duì)照、更大樣本研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。下一步我們將開(kāi)展PEG-rhG-CSF初級(jí)預(yù)防全腦全脊髓放療等相關(guān)方面的前瞻性研究。