血清白細(xì)胞介素-6聯(lián)合滑液白細(xì)胞介素-6與 C-反應(yīng)蛋白對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體感染的診斷價(jià)值

黃澤曉，邢 柏

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科，海南 海口 570311)

人工全關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療晚期關(guān)節(jié)炎最有效的方法，但假體感染(periprosthetic joint infection, PJI)是其嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致術(shù)后翻修的主要原因[1,2]。然而，目前對(duì)PJI的定義仍存在諸多爭(zhēng)議，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致較多PJI的診療延遲而被迫移除假體，甚至截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及增加社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。因此，早期診斷PJI并進(jìn)行有效地干預(yù)對(duì)改善人工全關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的預(yù)后極為重要。白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6) 是一種多功能的細(xì)胞因子，也是產(chǎn)生其他炎性因子的主要刺激物之一。IL-6在膿毒癥炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也刺激C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的表達(dá)和釋放，導(dǎo)致兩者血清水平明顯升高，從而有助于細(xì)菌感染的判斷及病情演變的評(píng)估。已有研究評(píng)估血清或關(guān)節(jié)滑液IL-6與CRP對(duì)PJI的診斷價(jià)值，但研究結(jié)果仍存在不一致[3-6]。如果將血清與關(guān)節(jié)滑液IL-6、CRP聯(lián)合使用，是否對(duì)診斷PJI有更好的價(jià)值？本研究對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年4月于海南醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院接受初次全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后行翻修手術(shù)的253例患者為研究對(duì)象，患者男性147例,女性106例；平均年齡(73.9±9.3)歲；假體時(shí)間平均(1.4±15.4)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后6 周以后，置換關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛；(2)入院前2周內(nèi)無(wú)使用抗生素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行翻修手術(shù)可能性小；(2)術(shù)后6 周內(nèi)發(fā)病；(3)已行翻修；(4)竇道形成，明確有骨髓炎；(5)伴有痛風(fēng)、慢性心肝腎功能衰竭、惡性腫瘤等疾?。?6)無(wú)法配合檢查和治療者。依據(jù)是否出現(xiàn)PJI分為PJI組85例和非PJI組168例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集 包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、關(guān)節(jié)置換時(shí)間、關(guān)節(jié)置換部位與原因。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 在翻修手術(shù)前的早上空腹，抽取靜脈血10 mL，標(biāo)本3 000 r/min 離心5 min分離血清后保存于-70 ℃；關(guān)節(jié)滑液是在手術(shù)中打開關(guān)節(jié)腔之前收集，使用5 mL一次性無(wú)菌注射器，穿刺進(jìn)入關(guān)節(jié)腔后抽吸滑液5 mL，立即送至實(shí)驗(yàn)室檢查。采用羅氏日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清CRP及滑液CRP；采用邁瑞全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清與滑液IL-6水平, ELISA試劑盒武漢華美生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.3PJI 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)美國(guó)肌肉與骨骼感染協(xié)會(huì)共識(shí)中的PJI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①存在與假體相通的竇道；②受累關(guān)節(jié)中至少有兩處不同部位的組織或關(guān)節(jié)液培養(yǎng)出同一種病原體。(2)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：① CRP或紅細(xì)胞沉降率水平升高；② 滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或白細(xì)胞酯酶試驗(yàn)()；③ 滑液中性粒細(xì)胞百分比升高；④假體周圍組織學(xué)分析顯示，400倍鏡下5個(gè)高倍鏡視野中可見超過(guò)5個(gè)中性粒細(xì)胞；⑤假體周圍組織或關(guān)節(jié)液1次培養(yǎng)分離出病原體。只要滿足1項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即可明確診斷為PJI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

與非PJI組比較，PJI組患者較多伴有糖尿病、假體時(shí)間較短,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而其他指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1 。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

PJI組血清CRP、血清IL-6、滑液IL-6、滑液CRP、滑液白細(xì)胞、滑液中性粒細(xì)胞及血沉水平明顯高于非PJI組，而滑液淋巴細(xì)胞明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表2 。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者PJI相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生PJI為因變量(賦值：非PJI=0，PJI=1)，以表1、表2中P<0.05的變量，包括糖尿病(賦值：否=0，是=1)、假體時(shí)間(連續(xù)型變量)、血清CRP(連續(xù)型變量)、血清IL-6(連續(xù)型變量)、滑液IL-6(連續(xù)型變量)、滑液CRP(連續(xù)型變量)、滑液白細(xì)胞(連續(xù)型變量)、滑液中性粒細(xì)胞(連續(xù)型變量)及血沉(連續(xù)型變量)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示， 糖尿病、假體持續(xù)時(shí)間、血清IL-6、滑液IL-6及滑液CRP均與關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者PJI獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者PJI相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清IL-6、滑液IL-6、滑液CRP及三者聯(lián)合對(duì)PJI的診斷價(jià)值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，滑液IL-6、滑液CRP與血清IL-6三者聯(lián)合對(duì)診斷PJI的曲線下面積(AUC)明顯大于三者單獨(dú)(0.941vs. 0.760，Z=6.333，P<0.001；0.941vs. 0.743，Z=7.189，P<0.001；0.941vs. 0.785，Z=4.999，P=0.006)。見表4、圖1。

表4 血清IL-6、滑液IL-6、滑液CRP及三者聯(lián)合對(duì)PJI的診斷價(jià)值

圖1 血清IL-6、滑液IL-6、滑液CRP及三者聯(lián)合診斷PJI的ROC曲線Fig 1 ROC curve of serum IL-6, synovial fluid IL-6, synovial fluid CRP and the combined diagnosis of PJI

3 討論

PJI是人工全關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率在10%～54%，明顯增加患者短期與長(zhǎng)期不良預(yù)后[1-3]。Leitner等[1]在一項(xiàng)針對(duì)135例關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的患者的研究中發(fā)現(xiàn)PJI的發(fā)生率為38%。本研究中PJI的發(fā)生率為33.6%，與上述研究結(jié)果基本一致。因此，PJI在關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修患者中具有較高的發(fā)生率，同時(shí)是否存在PJI對(duì)骨科醫(yī)生決定進(jìn)一步的治療策略有至關(guān)重要的影響。目前準(zhǔn)確識(shí)別PJI和無(wú)菌性松動(dòng)尚存在一定困難，借用生物指標(biāo)診斷PJI有潛在價(jià)值，但至今尚未發(fā)現(xiàn)理想的生物標(biāo)志物[3-7]。血清IL-6與CRP水平是反映炎癥反應(yīng)的良好指標(biāo)，對(duì)PJI的敏感性可高達(dá)80%以上，但其特異性差，易受其他部位感染疾病及非感染性炎癥的影響，對(duì)PJI與無(wú)菌性松動(dòng)的鑒別尚有爭(zhēng)議[3-5]。但較少有研究探討關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修患者血清與關(guān)節(jié)滑液IL-6、CRP聯(lián)合對(duì)PJI的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示糖尿病、假體持續(xù)時(shí)間、血清IL-6、滑液IL-6及滑液CRP均與關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修患者PJI獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。一項(xiàng)歷時(shí)15年，包含100 674例因骨關(guān)節(jié)炎而進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生PJI的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.51倍[8]，與本研究結(jié)果類似。導(dǎo)致糖尿病患者易發(fā)生PJI的的機(jī)制尚未明確，可能與免疫功能紊亂、血糖控制不理想、術(shù)后高血糖、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥等因素有關(guān)[9]。研究也發(fā)現(xiàn)62%的PJI病例發(fā)生在關(guān)節(jié)置換術(shù)后2年內(nèi)，98%發(fā)生在10年內(nèi)[8]。因此，關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，假體持續(xù)時(shí)間越短，PJI所導(dǎo)致的可能性越大。

血清CRP與血沉是美國(guó)肌肉與骨骼感染協(xié)會(huì)共識(shí)中的PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]中推薦的兩個(gè)次要指標(biāo)，當(dāng)CRP高于10 mg/L 或者ESR 大于30 mm/h時(shí)應(yīng)考慮PJI。但由于PJI是一種關(guān)節(jié)深部的局部感染，如果血清CRP與血沉都有明顯升高，說(shuō)明可能已出現(xiàn)膿毒癥，而錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間[10]。同時(shí)，血清CRP與血沉是非特異性炎癥指標(biāo)，易受系統(tǒng)性疾病影響，特異性較低，診斷效能往往有限。本研究中雖然PJI患者血清CRP與血沉明顯高于非PJI患者，但在多因素Logistic回歸分析中未顯示出與PJI獨(dú)立相關(guān)，也說(shuō)明了這一點(diǎn)。IL-6 是機(jī)體受到刺激后由單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生的一種多功能細(xì)胞因子，可以刺激肝細(xì)胞CRP的釋放。既往研究證實(shí)血清IL-6對(duì)感染的反應(yīng)速度明顯快于CRP，并且與PJI的相關(guān)性大于CRP，是判斷PJI的敏感指標(biāo)，但也存在特異性低的問(wèn)題，與本研究結(jié)果一致[10]。近年來(lái)關(guān)節(jié)滑液炎性指標(biāo)成為研究的熱點(diǎn)，其中關(guān)節(jié)滑液CRP、IL-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和多形核細(xì)胞計(jì)數(shù)等標(biāo)記物在病原體出現(xiàn)時(shí)在滑液中聚集，檢測(cè)滑液中上述指標(biāo)可能對(duì)PJI 的診斷有一定作用[11]。然而，滑液標(biāo)志物的研究大部分是小樣本量的研究，結(jié)論的可靠性仍受到質(zhì)疑[10-12]。因此，血清學(xué)標(biāo)志物與滑液標(biāo)志物相互聯(lián)合是一個(gè)重要的方向[13]。

本研究ROC 曲線分析結(jié)果也顯示，血清IL-6、滑液IL-6與CRP三者聯(lián)合對(duì)診斷PJI的曲線下面積(AUC)明顯大于三者單獨(dú)，當(dāng)三者均陽(yáng)性時(shí)預(yù)測(cè)PJI的敏感度為89.2%，特異度為83.7%，說(shuō)明血清IL-6聯(lián)合滑液IL-6與CRP對(duì)PJI可能具有更高的診斷價(jià)值，能有效區(qū)分PJI和無(wú)菌性松動(dòng)，幫助骨科醫(yī)生決定進(jìn)一步的治療策略。

綜上所述，血清IL-6、滑液IL-6及滑液CRP水平與關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的PJI密切相關(guān)，為其獨(dú)立相關(guān)因素，三者聯(lián)合能有效診斷PJI，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于本研究納入的病例數(shù)有限，剔除了部分不符合研究標(biāo)準(zhǔn)患者造成病例選擇有一定的偏差。因此，血清IL-6、滑液IL-6及滑液CRP對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者PJI的診斷價(jià)值仍需大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。