針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的要素分析及思考

羅妮莎,周文珠,王悅,楊春滟,林祺,范香瀛,寇任重,范剛啟

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院,南京 210022)

偏頭痛是最常見的原發(fā)性頭痛之一,由于頭痛程度嚴(yán)重,導(dǎo)致患者不敢、不愿活動(dòng),嚴(yán)重影響生存質(zhì)量,且這種影響主要體現(xiàn)在急性期(發(fā)作期)。針刺運(yùn)用于偏頭痛急性期鎮(zhèn)痛具有確切療效,且無明顯不良反應(yīng),但具體的針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明[1-6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是效應(yīng)機(jī)制研究最主要的手段之一,合理設(shè)計(jì)包括動(dòng)物模型、針刺干預(yù)、效應(yīng)指標(biāo)等要素是保證針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究可行性與結(jié)果嚴(yán)謹(jǐn)性的前提。為此,本研究擬從近年針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)出發(fā),總結(jié)分析動(dòng)物模型、針刺干預(yù)、效應(yīng)指標(biāo)等要素設(shè)計(jì),并為今后針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提出建議。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

搜索收錄于中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn),中文主題詞為“針”“針灸”“針刺”“電針”結(jié)合“偏頭痛”“偏頭風(fēng)”,英文主題詞為“acupuncture” 或 “electroacupuncture” 結(jié) 合“migraine”。

1.2 文獻(xiàn)篩選

選取2015年1月至2020年2月在中、英文期刊正式發(fā)表的毫針或電針治療偏頭痛急性期(首次針刺在造模后進(jìn)行)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn),剔除數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與整理

利用 Excel2010軟件對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究構(gòu)成要素,包括動(dòng)物模型、針刺干預(yù)、效應(yīng)指標(biāo)等進(jìn)行分解與整理,具體條目參考ARRIV指南[7]及STRICTA標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 結(jié)果與分析

最終共納入 21篇研究文獻(xiàn)[9-29],具體要素分析如下。

2.1 動(dòng)物模型要素分析

針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的模型選擇頻率由高到低依次為電刺激或化學(xué)刺激硬腦膜模型、硝酸甘油模型、電刺激三叉神經(jīng)節(jié)模型、皮層擴(kuò)布性抑制(Cortical spread dep-ression, CSD)模型,以模擬無先兆或有先兆偏頭痛發(fā)作為主。其中電刺激或化學(xué)刺激硬腦膜模型、電刺激三叉神經(jīng)節(jié)模型均依據(jù)偏頭痛發(fā)作的三叉神經(jīng)血管學(xué)說,硝酸甘油模型主要依據(jù)血管源性學(xué)說,皮層擴(kuò)布性抑制模型主要是依據(jù)皮層擴(kuò)布性抑制學(xué)說[30]。需要指出的是,盡管電刺激或化學(xué)刺激硬腦膜模型、電刺激三叉神經(jīng)節(jié)模型依據(jù)的三叉神經(jīng)血管學(xué)說是目前偏頭痛發(fā)作主流的發(fā)病機(jī)制,也可較好地模擬人類偏頭痛的發(fā)作癥狀[30],但手術(shù)造模有較大創(chuàng)傷,會(huì)對(duì)針刺選穴及鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制的觀察產(chǎn)生干擾。硝酸甘油模型造模損傷小、更經(jīng)濟(jì)、更簡(jiǎn)便,但硝酸甘油會(huì)影響全身血管,無法特異性針對(duì)顱內(nèi)血管起作用,對(duì)偏頭痛機(jī)制的模擬不夠全面[30]。皮層刺激型能較好地模擬偏頭痛先兆癥狀,相對(duì)硬腦膜刺激模型、三叉神經(jīng)節(jié)刺激模型手術(shù)創(chuàng)傷更小,但缺點(diǎn)在于對(duì)觀察的儀器要求較高,且對(duì)偏頭痛發(fā)作的中樞機(jī)制及血管機(jī)制均未能很好地解釋[30]?？傮w而言,各種動(dòng)物模型均有其優(yōu)勢(shì)與不足,需根據(jù)針刺研究的目的、實(shí)驗(yàn)條件、技術(shù)水平等有針對(duì)性地選用,并嘗試建立無創(chuàng)、微創(chuàng)且能較好模擬偏頭痛機(jī)制的模型。有學(xué)者[31]指出各種模型可以與中醫(yī)證型建立聯(lián)系,在研究時(shí)可以針對(duì)性選用,也值得針刺研究參考。詳見表1。

動(dòng)物品種方面,主要選用 SD大鼠,大鼠的體質(zhì)量在180～300 g之間,200～220 g為最常用區(qū)間;性別選擇上,以選擇雄性動(dòng)物為主,少數(shù)選擇雌雄各半或雌性動(dòng)物。大鼠在實(shí)驗(yàn)難度與經(jīng)濟(jì)成本上確實(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì),但家兔、貓、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物也各有利弊。尤其是考慮到針刺本身可能給其帶來的損傷因素,以最常用的直徑0.25 mm針具為例,此型號(hào)針具對(duì)人體很少導(dǎo)致傷害,但對(duì)于體積、表皮面積遠(yuǎn)小于人類的大鼠而言,則很可能導(dǎo)致與實(shí)驗(yàn)無關(guān)的針刺傷害,甚至影響實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果。因此適當(dāng)選擇體積較大的如家兔、貓等動(dòng)物品種,可以一定程度上減少這種干擾。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別選擇上,既往為避免激素水平干擾研究結(jié)果,傾向于選擇雄性動(dòng)物為研究對(duì)象。但研究顯示,性別是影響偏頭痛發(fā)病、治療的重要因素之一[32],因此在偏頭痛動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中忽視雌性動(dòng)物不利于全面、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)針刺效應(yīng)機(jī)制。建議今后根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?適當(dāng)選擇雌性動(dòng)物做為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,同時(shí)加強(qiáng)性別差異、激素分泌等因素對(duì)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制的影響研究。詳見表1。

表1 動(dòng)物模型要素分析

2.2 針刺干預(yù)要素分析

選穴,針刺工具,針刺的方向角度深度,行針手法,針刺干預(yù)時(shí)機(jī)與療程,留針時(shí)間,電針的頻率、強(qiáng)度、波形、時(shí)間等針刺干預(yù)要素,在絕大多數(shù)文獻(xiàn)中都有提及,但要素的具體設(shè)置方面,不同研究之間,特別是不同課題組之間存在較大的差異,導(dǎo)致針刺實(shí)驗(yàn)研究的成果的零散、孤立,難以對(duì)臨床治療方案的選擇提供指導(dǎo)。詳見表2。

2.2.1 選穴/刺激部位的選擇

選穴特點(diǎn)。針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究穴位選用具體呈現(xiàn)以下特點(diǎn),①頻次由高到低依次為風(fēng)池、陽(yáng)陵泉、外關(guān)、太沖、率谷;②多選少陽(yáng)經(jīng)穴,包括風(fēng)池、陽(yáng)陵泉、外關(guān)、率谷;③以選頭穴(風(fēng)池、率谷)和四肢遠(yuǎn)端腧穴(陽(yáng)陵泉、外關(guān)、太沖)為主;④由于無法確切定位動(dòng)物的疼痛部位,故無法取阿是穴;⑤未見辨證選穴的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。在實(shí)驗(yàn)研究中,明確標(biāo)注腧穴的單雙側(cè)也是必要的,目前大部分研究都能做到這一點(diǎn)。臨床上針刺治療偏頭痛,或以患側(cè)取穴,或雙側(cè)取穴。針刺治療偏頭痛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也應(yīng)該關(guān)注這一點(diǎn),比如刺激三叉神經(jīng)節(jié)的模型可以模擬偏側(cè)偏頭痛發(fā)作,那么患側(cè)取穴和雙側(cè)取穴的效應(yīng)是否相同,存在何種差異,都值得研究。

定位標(biāo)準(zhǔn)。針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的腧穴定位,目前主要依據(jù)各版本《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》教材、中國(guó)針灸學(xué)會(huì)《動(dòng)物針灸穴位圖譜》或參考既往發(fā)表的研究文獻(xiàn)。動(dòng)物腧穴定位標(biāo)準(zhǔn)的制定工作開展較早,但仍存在定位證據(jù)不足、準(zhǔn)確性待驗(yàn)證、穴位數(shù)量少等不足。為此,動(dòng)物模型的腧穴定位國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定工作目前已經(jīng)展開[33]。

表2 針刺干預(yù)要素分析

非經(jīng)穴的設(shè)計(jì)與選擇。少數(shù)文獻(xiàn)設(shè)置了非經(jīng)穴對(duì)照組與經(jīng)穴對(duì)照,非經(jīng)穴的選擇是否合理,影響針刺對(duì)照的準(zhǔn)確性。納入研究中非經(jīng)穴對(duì)照具體選擇如下,①選經(jīng)穴旁開位置[14,18];②選雙側(cè)髂棘前 1 cm處[10,13,15,24-25,27];③取大鼠脅下髂嵴上 20～25 mm,后正中線旁開 20 mm區(qū)段,雙側(cè)各取上下對(duì)稱點(diǎn)[16-17];④取腰部非穴點(diǎn)(未描述,無具體定位)[23]。目前非穴點(diǎn)還是以經(jīng)驗(yàn)選取為主,缺乏根據(jù)不同研究目的而針對(duì)性選擇非經(jīng)穴對(duì)照的規(guī)范。

2.2.2 針刺操作

2.2.2.1 毫針

針具規(guī)格。針具規(guī)格多樣,最常見為0.25 mm直徑的針灸針,長(zhǎng)度13 mm或25 mm,其次為0.16 mm直徑針灸針(相關(guān)文獻(xiàn)均未提及長(zhǎng)度參數(shù)),此外還有0.32 mm×40 mm規(guī)格。1篇研究文獻(xiàn)選用銀質(zhì)毫針(直徑3～5 mm,長(zhǎng)1.5～2.0 cm)[20]。還有3篇研究文獻(xiàn)未提及針具規(guī)格[19,23,28]。考慮到針刺本身可能給其帶來的損傷因素,發(fā)明、規(guī)范適用于不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的針灸針,減少針刺工具傷害對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果帶來的干擾,也是今后研究需要注意的要點(diǎn)。

針刺方向角度深度。各穴位的針刺方向角度深度設(shè)置多樣。風(fēng)池穴針刺方向與角度包括向?qū)?cè)眼部針刺、向鼻尖方向斜刺、向后下方斜刺等,針刺深度包括 2 mm、2～3 mm、3 mm、1～6 mm、3～10 mm、1 cm。陽(yáng)陵泉直刺為主,針刺深度 6 mm、1～6 mm、2～3 mm、3～10 mm。外關(guān)直刺為主,深度 1 mm、2～3 mm 、1～6 mm、3～10 mm。率谷針刺方向角度未提及,針刺深度8 mm[9]。太沖針刺方向角度及深度均未提及[20]。

行針手法。行針手法以平補(bǔ)平瀉手法為主,捻轉(zhuǎn)角度為180°,頻率120次/min,持續(xù)捻轉(zhuǎn)0.5～3 min。

針刺時(shí)間因素。①針刺干預(yù)時(shí)機(jī)與療程方面,包括造模成功后治療1次,造模成功后治療每日1次或隔日1次,療程包括治療1、3、5、6、7次;②留針時(shí)間為10 min,15 min,20 min,30 min。

2.2.2.2 電針

電針規(guī)格方面韓式電針儀 HANS-200/HANS-200E為應(yīng)用最多型號(hào),此外還有華佗牌 SDZ-Ⅱ、青島鑫升G6805、HANS-LH200、HANS WQ-1002F等。電針波形頻率包括疏密波 2/15 Hz、10/50 Hz、2/100 Hz;斷續(xù)波 2～15 Hz、20～40 Hz。電流強(qiáng)度包括 0.5～1.0 mA、1.0～2.0 mA、0.1～1 mA,多以大鼠耐受為度。電針時(shí)間包括10 min、15 min、20 min、30 min。

2.2.2.3 假針刺/假電針

1篇文獻(xiàn)設(shè)置了假電針對(duì)照組,即針刺后不接電針[9]。

2.3 效應(yīng)指標(biāo)分析

目前針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究包括生化機(jī)制、神經(jīng)電生理機(jī)制、腦血流量調(diào)節(jié)等。選穴為機(jī)制研究的重點(diǎn)內(nèi)容,但不同經(jīng)穴間、經(jīng)穴與非經(jīng)穴間、頭面枕部穴及遠(yuǎn)端穴間鎮(zhèn)痛效應(yīng)差異及機(jī)制研究仍很薄弱;與穴位研究成果相比,針刺對(duì)不同動(dòng)物模型的鎮(zhèn)痛機(jī)制差異、不同針刺操作參數(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)特異性及機(jī)制研究基本空白。詳見表3。

表3 效應(yīng)指標(biāo)分析

2.3.1 行為學(xué)指標(biāo)

行為學(xué)指標(biāo)方面,針刺可以改善①耳紅持續(xù)時(shí)間,以及撓頭、爬籠、咬尾、打轉(zhuǎn)、往返運(yùn)動(dòng)等頻次,這些指標(biāo)主要用來觀察硝酸甘油模型。②面部/眶周機(jī)械痛閾、足底痛閾/50%縮足閾值、甩尾及熱板實(shí)驗(yàn)的熱刺激痛閾等,主要用以觀察硬腦膜刺激、三叉神經(jīng)節(jié)刺激模型。其中,面部/眶周機(jī)械痛閾評(píng)價(jià)是研究者針對(duì)偏頭痛疼痛發(fā)作特點(diǎn),對(duì)傳統(tǒng)的足底痛閾/50%縮足閾值等疼痛研究指標(biāo)改進(jìn)而來,因此更能反映偏頭痛臨床癥狀的變化,現(xiàn)已成為偏頭痛模型最主要的行為學(xué)指標(biāo)[34]。

2.3.2 生化指標(biāo)

生化指標(biāo)方面,針刺可調(diào)節(jié)外周血神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)肽類物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、P物質(zhì)(substance p, SP)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、垂體腺苷酸循環(huán)激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin, β-EP),內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、內(nèi)源性大麻素分解酶 N-花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)、單?；视王ッ?monoacylglycerol lipase,MAGL);調(diào)節(jié)外周血炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β) 、 白 細(xì) 胞 介 素 -6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、 環(huán) 氧 化 酶 -2(Cyclooxygenase-2, COX-2);此外還可調(diào)節(jié)外周血腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)。

針刺可調(diào)節(jié)硬腦膜CGRP、VIP表達(dá),肥大細(xì)胞與巨噬細(xì)胞數(shù);可調(diào)節(jié)腦膜中動(dòng)脈肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase, MLCK)的活化與表達(dá);可調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglia, TG)內(nèi)CGRP、CGRPmRNA、c-fos,5-HT7R、5-HT1DR、5-HT1BR mRNA,大麻素受體1(cannabinoid receptor 1, CB1)的表達(dá);調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)脊束核尾核(Trigeminal Nucleus Caudalis, TNC)內(nèi) 5-HT7R、5-HT1DR、5-HT1AR mRNA、5-HT1BR mRNA表達(dá);可調(diào)節(jié)下行通路中縫大核(raphe magnus nucles, RMg)5-HT7R、5-HT1AR mRNA表達(dá);調(diào)節(jié)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueducttal gray, PAG)的CGRP、β-EP、5-HT、5-HT7及其受體,以及c-fos陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。

2.3.3 神經(jīng)電生理

c類纖維對(duì)三叉神經(jīng)頸髓復(fù)合體(trigeminal cervical medulla complex, TCC)內(nèi)廣動(dòng)力范圍神經(jīng)元(wide-dynamic range neuron, WDR)的彌漫性傷害抑制性控制有關(guān)鍵作用,而針刺可在60 s內(nèi)迅速降低c類纖維誘發(fā)的TCC內(nèi)WDR神經(jīng)元放電。

2.3.4 腦血流量

針刺可使腦部血管的血流速度增快,進(jìn)而緩解血管痙攣,減少血流阻力,增加腦血流量,從而起到治療作用。

3 討論

近年來針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究取得了一定成果,但仍存在部分研究實(shí)驗(yàn)要素設(shè)計(jì)不夠規(guī)范,研究總體效率偏低,無法有效指導(dǎo)臨床的問題。建議對(duì)實(shí)驗(yàn)要素的設(shè)計(jì)可從以下方面針對(duì)性改進(jìn),以保證研究質(zhì)量、提升研究效率、促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。

3.1 建立實(shí)驗(yàn)要素設(shè)計(jì)規(guī)范,保證研究質(zhì)量

無論是臨床研究還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,規(guī)范的研究設(shè)計(jì)是保證研究質(zhì)量的前提。臨床研究領(lǐng)域早在1996年、2001年就先后發(fā)布臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(Consolidated Standards of Reporting Trials,CONSORT)及針刺臨床試驗(yàn)干預(yù)措施報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(Standards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture, STRICTA)并不斷修訂、更新[8]。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域,直到 2010年才由Kilkenny等參照CONSORT聲明,首次發(fā)表針對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)告指南,即 ARRIV(Animals in Research:Reporting In Vivo Experiments)指南[7]。針對(duì)針刺動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或報(bào)告的指南與規(guī)范,目前知之甚少,多是根據(jù)研究組自身經(jīng)驗(yàn)或者依據(jù)各個(gè)版本的《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》教材。目前動(dòng)物腧穴定位規(guī)范方面工作相對(duì)開展較早,取得了一定成果,2017年《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常用腧穴名稱與定位編寫通則》等5項(xiàng)針灸團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的立項(xiàng)論證會(huì)議在南京舉行,標(biāo)志著實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腧穴名稱與定位國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制定工作正式開展[33]。但相對(duì)臨床領(lǐng)域而言,針刺動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的規(guī)范與指南的制定工作總體是滯后的,因此,建議針刺治療急性期偏頭痛動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在今后研究設(shè)計(jì)與報(bào)告方面,參考 ARRIV指南并結(jié)合STRICTA標(biāo)準(zhǔn),對(duì)實(shí)驗(yàn)要素進(jìn)行設(shè)計(jì)。同時(shí)呼吁盡快制定針刺動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)或報(bào)告的指南與規(guī)范,以提高動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的質(zhì)量,保證實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性及結(jié)論的可靠性。

3.2 系統(tǒng)性設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)要素,提高研究效率

目前動(dòng)物模型、針刺的選穴及操作等要素都得到了一定重視,但現(xiàn)有研究主要還是集中于探討針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制如何,部分研究初步探討了不同穴組之間、經(jīng)穴與非經(jīng)穴之間、針刺與假針刺之間的效應(yīng)機(jī)制差異,但還不夠深入和系統(tǒng)。針刺干預(yù)包括選穴、針具選擇、針刺方向角度深度、行針手法、留針時(shí)間、干預(yù)時(shí)機(jī)與療程等要素,在針刺治療急性期偏頭痛中,哪些要素對(duì)鎮(zhèn)痛效應(yīng)是主要影響因素,哪些是次要影響因素?不同要素之間,也具有相互聯(lián)系、相互作用,那么不同要素之間產(chǎn)生不同組合的鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制存在何種差異?不同要素之間怎樣組合可以達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效應(yīng)?這些問題都還不能很好地回答。

對(duì)于上述問題如果僅是從單因素角度進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與解答,就只可能得出相對(duì)局限、孤立的結(jié)論。而為提高研究效率,更加全面、真實(shí)地反映針刺效應(yīng)的客觀規(guī)律,可以考慮借助系統(tǒng)科學(xué)或系統(tǒng)工程學(xué)理論,運(yùn)用多因素系統(tǒng)分析范式,對(duì)針刺治療偏頭痛急性期實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行設(shè)計(jì)。從系統(tǒng)科學(xué)角度分析,動(dòng)物模型、選穴、針刺操作等要素均可直接或間接造成針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制的差異,同時(shí)這些要素又可分解為若干個(gè)子因素,這些因素對(duì)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制的影響存在主次關(guān)系,不同因素之間也存在交互關(guān)系如協(xié)同、拮抗等;通過多因素分析,可明確各因素的主次、交互關(guān)系,對(duì)各因素及其組合進(jìn)行對(duì)比,尋找其鎮(zhèn)痛效應(yīng)及鎮(zhèn)痛機(jī)制的差異,并最終可優(yōu)選出對(duì)針刺干預(yù)敏感的優(yōu)勢(shì)動(dòng)物模型,以及鎮(zhèn)痛機(jī)制明確、鎮(zhèn)痛效應(yīng)相對(duì)突出的偏頭痛急性期優(yōu)勢(shì)針刺干預(yù)方案,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床研究與臨床實(shí)踐的有益指導(dǎo)[35]。目前在針刺治療偏頭痛急性期臨床研究領(lǐng)域,已有多個(gè)工作組、多項(xiàng)研究采用正交設(shè)計(jì)等多因素系統(tǒng)分析法,對(duì)針刺治療工具、選穴、針刺方向角度深度、針感、穴位局部針數(shù)、針刺時(shí)機(jī)、留針時(shí)間等要素進(jìn)行優(yōu)選研究并取得研究成果[1,3,5]。有理由相信,運(yùn)用多因素系統(tǒng)分析法對(duì)針刺治療偏頭痛動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要素進(jìn)行設(shè)計(jì)是可行的,并且將極大提高研究效率。

3.3 實(shí)驗(yàn)要素設(shè)計(jì)立足臨床問題,實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化

目前針刺治療偏頭痛急性期的實(shí)驗(yàn)研究為解釋針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)與機(jī)制奠定了一定基礎(chǔ),但不可否認(rèn),目前針刺治療偏頭痛急性期的實(shí)驗(yàn)研究存在與針刺臨床脫節(jié)的問題,無法有效地為針刺臨床服務(wù)。具體體現(xiàn)在,①針刺治療偏頭痛急性期實(shí)驗(yàn)研究無法為針刺臨床篩選優(yōu)勢(shì)亞型或適應(yīng)證。目前偏頭痛動(dòng)物模型可模擬無先兆偏頭痛、先兆偏頭痛、家族偏癱性偏頭痛等亞型[30],針刺對(duì)不同類型的偏頭痛鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制有何差異?尚無研究證據(jù)。②針刺治療偏頭痛急性期實(shí)驗(yàn)研究無法為提升針刺臨床療效提供指導(dǎo)。從目前的針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來看,似乎不同的選穴、針刺操作都有一定的鎮(zhèn)痛效應(yīng),但不同選穴、不同操作手法組成的干預(yù)方案,其鎮(zhèn)痛效應(yīng)孰優(yōu)孰劣、鎮(zhèn)痛機(jī)制有何差異尚不明確,無法為臨床研究、臨床實(shí)踐提供參考。③針刺治療偏頭痛急性期實(shí)驗(yàn)研究無法為針刺臨床鎮(zhèn)痛療效的觀察提供權(quán)威的生物學(xué)指標(biāo)。盡管針刺治療偏頭痛急性期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制包括生化機(jī)制、神經(jīng)電生理機(jī)制、腦血流量調(diào)節(jié)等,但目前臨床研究與臨床實(shí)踐的主要療效指標(biāo)仍以相對(duì)主觀的臨床癥狀為主,如2 h內(nèi)頭痛緩解率、疼痛復(fù)發(fā)率(24 h以內(nèi))以及對(duì)惡心、嘔吐、畏光、畏聲等伴隨癥狀的改善等,可用于評(píng)價(jià)臨床療效的生物學(xué)效應(yīng)評(píng)價(jià)體系尚未建立,無法為臨床療效評(píng)價(jià)提供客觀參考[35]。

與臨床脫節(jié)的問題其實(shí)廣泛存在于基礎(chǔ)研究中,改變這一現(xiàn)狀不光需要實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步,更需要研究思維的轉(zhuǎn)變,即研究問題從臨床中來,并以指導(dǎo)臨床實(shí)踐為最終目的,實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)研究與臨床的雙向轉(zhuǎn)化,這也是近年來提出“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”理念的初衷。但從目前看,針刺實(shí)驗(yàn)研究的臨床轉(zhuǎn)化仍舉步維艱。其實(shí)對(duì)于針刺治療偏頭痛急性期研究領(lǐng)域,上文提到的 3個(gè)脫節(jié)之處就是實(shí)驗(yàn)研究的切入點(diǎn),而實(shí)現(xiàn)針刺優(yōu)勢(shì)病種的篩選、優(yōu)勢(shì)治療方案的篩選、權(quán)威生物學(xué)指標(biāo)的篩選等,就是具有潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的研究方向。如在臨床取穴方面,筆者所在研究團(tuán)隊(duì)通過分析既往選穴規(guī)律,結(jié)合神經(jīng)支配區(qū)理論,發(fā)現(xiàn)針刺治療偏頭痛急性期最常用的腧穴可分為枕神經(jīng)支配區(qū)穴位(風(fēng)池、率谷、百會(huì))、三叉神經(jīng)支配區(qū)穴位(頭維、太陽(yáng)、率谷、百會(huì))、脊神經(jīng)支配區(qū)穴位(太沖、外關(guān)、陽(yáng)陵泉),結(jié)合偏頭痛三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)機(jī)制、三叉神經(jīng)髓復(fù)合體這一特定解剖結(jié)構(gòu),提出不同神經(jīng)支配區(qū)穴位針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)的相對(duì)特異性假說,并在臨床部分證實(shí)[1,36]。在此基礎(chǔ)上若能進(jìn)一步從神經(jīng)通路角度闡明不同神經(jīng)支配區(qū)穴位針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)的相對(duì)特異性機(jī)制,則可以為臨床選穴及優(yōu)化選穴提供強(qiáng)有力的證據(jù)。針刺操作參數(shù)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)特異性及其機(jī)制也理應(yīng)成為實(shí)驗(yàn)研究的重點(diǎn),如在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),淺刺入筋膜層與深刺入肌層均可以有效緩解偏頭痛的急性發(fā)作,為此產(chǎn)生了針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制的多樣解釋如神經(jīng)機(jī)制、結(jié)締組織機(jī)制等[37]。那么針刺不同層次是否對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織的調(diào)節(jié)存在差異,其具體的鎮(zhèn)痛機(jī)制究竟如何,這些問題的解決無疑對(duì)針刺操作的臨床研究與實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。因此,呼吁轉(zhuǎn)變針刺治療偏頭痛急性期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究思維,對(duì)實(shí)驗(yàn)要素的設(shè)計(jì)應(yīng)該基于臨床問題,并實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)研究與臨床的雙向轉(zhuǎn)化,從而更好地用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)為針刺研究與實(shí)踐注入不竭的發(fā)展動(dòng)力。