灸藥聯(lián)合治療糖尿病腎?、笃诘寞熜в^察及對(duì)炎癥細(xì)胞因子的影響

王震宇,袁玲,高超,邢秀玲,康花民

(1.唐山市中醫(yī)醫(yī)院,唐山 063000;2.唐山市工人醫(yī)院,唐山 063000;3.開灤總醫(yī)院趙各莊醫(yī)院,唐山 063101;4.唐山市婦幼保健院,唐山 063000;5.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院,唐山 063000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病引發(fā)的腎臟疾病,發(fā)病與代謝因素、免疫炎癥因素、氧化應(yīng)激作用、血流動(dòng)力因素及遺傳因素密切相關(guān)[1]。我國糖尿病腎病在終末腎病中的比例為 15%,發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[2]。目前西醫(yī)治療以基礎(chǔ)治療為主,包括控制血糖、血脂、血壓及低蛋白飲食,病情嚴(yán)重時(shí)給予替代治療[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎?、笃诘牟C(jī)為氣虛濕濁內(nèi)蘊(yùn),瘀血阻絡(luò)[3]。治療予升陽祛濁通絡(luò)法。本研究通過灸藥聯(lián)合治療Ⅲ期糖尿病腎病患者48例,并與常規(guī)西藥治療相比較,報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年3月至2019年5月在唐山市中醫(yī)醫(yī)院住院的氣虛濕蘊(yùn)、瘀血阻絡(luò)型早期糖尿病腎病患者96例。采用N=Z2×[P×(1－P)]/E2估算樣本,置信度為95%時(shí),Z=1.96,E=10%,P=0.5時(shí),N=96。按照住院順序讀取隨機(jī)序列數(shù),隨機(jī)序列數(shù)由統(tǒng)計(jì)師應(yīng)用隨機(jī)序列發(fā)生器生成,共生成1～96的隨機(jī)序列數(shù),試驗(yàn)設(shè)計(jì)者決定不能被2整除者入對(duì)照組,相反入觀察組。治療編號(hào)由針灸師、藥劑師根據(jù)隨機(jī)隨機(jī)序列數(shù)制定。整個(gè)試驗(yàn)過程參加隱蔽分組者為試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、統(tǒng)計(jì)師及藥劑師。采用對(duì)受試對(duì)象及結(jié)果測量者盲法的雙盲法。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組,每組48例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),詳見表 1。本研究經(jīng)唐山市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)TSZYLL2019003)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

2型糖尿病診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》[4]。糖尿病腎?、笃趨⒖糓ogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[5]和《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病腎?、笃?MogensenⅢ期),排除其他因素導(dǎo)致尿蛋白增加,同時(shí)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變,2型糖尿病患者在半年內(nèi)檢查3次24 h尿微量白蛋白,至少2次為30～300 mg/24 h,每次間隔1月以上。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定氣虛濕蘊(yùn)、瘀血阻絡(luò)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥為腰膝酸痛,氣短懶言,疲倦乏力,面色晦暗,納少或浮腫;次癥為大便溏,尿頻或夜尿多,小便渾濁,肢體麻木或疼痛;舌紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑,邊有齒痕,脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡35～65歲;③兩周內(nèi)未使用其他中草藥及中成藥;④患者知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性腎病綜合征、高血壓性腎病、過敏性紫癜腎病、淀粉樣變、骨髓瘤腎病、乙肝相關(guān)性腎臟損害、慢性腎小球腎炎、劇烈運(yùn)動(dòng)及發(fā)熱引起的尿蛋白增加者;②薄基膜腎病、多囊腎、alport綜合征及腎毒性藥物引起的尿蛋白增加者;③過敏體質(zhì)、皮膚易過敏者;④合并惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病及精神疾病者。

2 治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療

兩組均接受基礎(chǔ)治療及護(hù)理。低鹽低蛋白低糖低脂飲食,建議富含維生素飲食,忌煙酒。每日早上聽輕快音樂 30 min,根據(jù)自身?xiàng)l件制定規(guī)律的運(yùn)動(dòng)。每日監(jiān)測血壓2次。根據(jù)自身血糖制定降糖方案,按時(shí)皮下注射胰島素或口服降糖藥。

2.2 對(duì)照組

給予纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040217),80 mg,每日1次,療程8周。

2.3 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予灸藥聯(lián)合治療方案。灸法取《神應(yīng)經(jīng)》治水四穴,具體為復(fù)溜、陰陵泉、腎俞、神闕?；颊呷“胱?充分暴露腧穴部位,將艾條點(diǎn)燃依次對(duì)準(zhǔn)復(fù)溜、陰陵泉、腎俞、神闕進(jìn)行灸法。采用溫和懸空施灸法,操作者右手持艾條,左手按穴,點(diǎn)燃的艾條末端與腧穴保持一定的距離,根據(jù)患者自我感受度調(diào)節(jié)艾條的高度。每個(gè)穴灸5 min,每日1次,療程8周。升陽祛濁通絡(luò)方口服,升陽祛濁通絡(luò)方組方為乳香10 g,沒藥10 g,當(dāng)歸10 g,丹參15 g,黃芪20 g,桔梗10 g,柴胡10 g,升麻10 g,知母5 g,蒼術(shù)15 g,防風(fēng)10 g,炙甘草5 g,每日1劑,中藥飲片購自中國康美藥業(yè),經(jīng)唐山市中醫(yī)醫(yī)院中藥房鑒定后均符合《中國藥典》(2015版)標(biāo)準(zhǔn)。由唐山市中醫(yī)醫(yī)院煎藥室煎制,每劑煎至300 mL,分裝2袋,每袋150 mL。每次1袋,每日2次,于早、晚飯前30 min溫服。療程8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)癥狀評(píng)分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化表制定。中醫(yī)癥狀包括腰膝酸痛,氣短懶言,疲倦乏力,面色晦暗,納少,浮腫。根據(jù)癥狀無、輕、中、重的輕重程度,分別計(jì)為0分、2分、4分、6分。

3.1.2 血壓、生化指標(biāo)、炎癥因子檢測

測定治療前后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。采用HF-180全自動(dòng)生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、血膽固醇(TC)、血肌酐(SCr)、血清超敏 C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP),尿β2-微球蛋白(尿β2-MG)、尿白蛋白排泄率(UAER)、尿素氮(BUN)。采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定。療效指數(shù)=[(治療前癥狀總積分－治療后癥狀總積分)/治療前癥狀總積分]×100%。

痊愈:療效指數(shù)≥90%。

顯效:療效指數(shù)為60%～89%。

有效:療效指數(shù)為30%～59%。

無效:療效指數(shù)＜30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示,比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療后兩組患者中醫(yī)癥狀(腰膝酸痛,氣短懶言,疲倦乏力,面色晦暗,納少,浮腫)積分較同組治療前明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后治療組在中醫(yī)癥狀(腰膝酸痛,氣短懶言,疲倦乏力,面色晦暗,納少,浮腫)積分方面明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 腰膝酸痛 氣短懶言 疲倦乏力 納少 浮腫觀察組 48 治療前 4.98±1.20 5.43±1.31 5.19±1.17 5.21±1.21 3.12±0.98治療后 0.95±0.081)2) 0.98±0.091)2) 1.01±0.111)2) 1.11±0.081)2) 0.88±0.071)2)對(duì)照組 48 治療前 5.01±1.22 5.29±1.27 5.05±1.20 5.12±1.19 3.05±0.85治療后 3.98±0.951) 4.12±1.021) 4.05±0.691) 4.09±0.921) 2.09±0.351)

3.4.2 兩組治療前后FBG、TC、SBP、DBP比較

觀察組治療前后FBG、TC、SBP、DBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),對(duì)照組治療前后SBP、DBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后觀察組FBG、TC明顯低于對(duì)照組(P＜0.05);兩組SBP、DBP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后FBG、TC、SBP、DBP比較 (±s)

表3 兩組治療前后FBG、TC、SBP、DBP比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間FBG(mmol/L)TC(mmol/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg)觀察組 48 治療前 6.53±0.78 6.25±0.81 139.95±12.85 85.35±9.98治療后 5.33±0.671)2) 4.45±0.721)2) 119.36±9.881) 73.49±7.881)對(duì)照組 48 治療前 6.51±0.72 6.26±0.75 138.89±14.84 84.09±8.99治療后 6.38±0.69 6.19±0.68 118.85±10.631) 72.98±7.741)

3.4.3 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較

治療后兩組患者血清 hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較同組治療前明顯降低(P＜0.05);治療后觀察組在血清 hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 h s-C R P(m g/L) I L-6(n g/L) T N F-α(n g/L)觀察組 4 8 治療前 1 7.6 7±3.1 9 2 8.2 7±8.8 7 5 0.5 7±1 1.7 7治療后 6.9 6±1.7 3 1)2) 1 3.4 8±5.7 6 1)2) 2 6.3 5±6.6 8 1)2)對(duì)照組 4 8 治療前 1 7.5 7±3.9 8 2 7.8 4±7.7 3 5 1.0 9±1 2.0 6治療后 1 1.3 7±2.7 8 1) 2 1.1 6±6.3 7 1) 3 4.8 2±8.9 5 1)

3.4.4 兩組治療前后尿β2-MG、UAER、SCr、BUN比較

治療后兩組患者尿β2-MG、UAER、SCr、BUN較同組治療前明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后觀察組尿β2-MG、UAER、SCr、BUN明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后尿β2-MG、UAER、SCr、BUN比較 (±s)

表5 兩組治療前后尿β2-MG、UAER、SCr、BUN比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 尿β2-MG(mg/L) UAER(μg/min) SCr(μmol/L) BUN(mmol/L)觀察組 48 治療前 8.11±1.15 111.33±24.86 183.65±39.21 9.71±0.97治療后 4.58±0.781)2) 56.54±11.671)2) 95.98±25.831)2) 5.93±0.781)2)對(duì)照組 48 治療前 7.99±0.98 110.45±20.98 185.46±40.97 9.27±0.96治療后 6.21±0.881) 88.34±15.691) 133.29±36.831) 7.98±0.861)

3.4.5 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 93.8%,對(duì)照組為 66.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組臨床療效比較 (例)

4 討論

糖尿病腎病與中醫(yī)學(xué)消渴病腎病相吻合,根據(jù)本病不同臨床表現(xiàn),糖尿病腎病Ⅲ期可歸納到“水腫”“尿濁”“腎勞”等范疇[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示糖尿病腎病Ⅲ期是由于長期血糖偏高,導(dǎo)致微循環(huán)障礙、炎癥因子激活、免疫功能異常等多種機(jī)制同時(shí)存在,進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟的損傷[9]?，F(xiàn)代研究顯示目前西醫(yī)治療糖尿病腎?、笃谝钥刂蒲?、血脂、血壓基礎(chǔ)治療為主,認(rèn)為纈沙坦可改善糖尿病腎?、笃诨颊吲R床癥狀,同時(shí)對(duì)炎癥因子水平有調(diào)節(jié)作用[10]。但是糖尿病腎?、笃诎l(fā)病機(jī)制復(fù)雜,單純纈沙坦不能兼顧所有發(fā)病機(jī)制,因此聯(lián)合灸法、中草藥治療可以全面兼顧其發(fā)病機(jī)制。本研究提示觀察組總有效率為 93.8%,明顯高于對(duì)照組的66.7%。本研究從中醫(yī)癥狀積分、FBG、TC、尿β2-MG、UAER、SCr、BUN、hs-CRP、TNF-α、IL-6、血壓多方面指標(biāo)評(píng)價(jià)纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用灸法、中草藥口服臨床療效,體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念,更加體現(xiàn)本研究的科學(xué)性。本研究顯示觀察組在改善中醫(yī)癥狀、腎功能、血脂及炎癥因子水平方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

本研究所選腧穴為腎俞、復(fù)溜、陰陵泉及神闕,在《神應(yīng)經(jīng)》中記載此四腧穴聯(lián)合應(yīng)用,可以治療水脹脅滿疾病。水脹脅滿疾病與糖尿病腎?、笃诨颊吲R床癥狀相符合。因此本研究選用復(fù)溜、神闕、陰陵泉、腎俞治療糖尿病腎病導(dǎo)致的水液代謝紊亂疾病。復(fù)溜穴具有補(bǔ)腎益陰、溫陽祛濁功效。現(xiàn)代研究顯示復(fù)溜穴穴位注射可以增加速尿的利尿效能[11]。陰陵泉具有健脾利濕、通利三焦功效?，F(xiàn)代研究顯示針刺陰陵泉可以治療各種原因?qū)е碌哪蜾罅?可以治療水腫性疾病[12]。神闕具有溫陽救逆、升陽祛濕功效?，F(xiàn)代研究顯示灸神闕穴可以明顯改善中老年人的免疫功能,治療后CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組,CD8+水平明顯低于對(duì)照組[13]。腎俞具有調(diào)補(bǔ)腎氣、通利腰脊作用,屬于腎臟的背俞穴。現(xiàn)代研究顯示艾灸腎俞穴可以明顯改善糖尿病腎病患者尿微量白蛋白[14-15]。四穴同時(shí)治療加強(qiáng)升陽祛濕通絡(luò)的功能,發(fā)揮了各穴的優(yōu)勢。

升陽祛濁通絡(luò)方由乳香、沒藥、當(dāng)歸、丹參、黃芪、桔梗、柴胡、升麻、知母、蒼術(shù)、防風(fēng)、炙甘草組成。該方由活絡(luò)效靈丹、升陷湯、神術(shù)散加減組成?；罱j(luò)效靈丹由乳香、沒藥、當(dāng)歸、丹參組成,主治氣血瘀滯經(jīng)絡(luò)、脈絡(luò)不通之證?，F(xiàn)代研究顯示活絡(luò)效靈丹通過減低血液黏稠度、抑制免疫炎癥反應(yīng)改善糖尿病腎病患者的尿蛋白及腎功能[16]。升陷湯由黃芪、桔梗、柴胡、升麻、知母組成,主治大氣下陷之證?，F(xiàn)代研究顯示升陷湯可以明顯改善 IgA腎病的臨床癥狀,同時(shí)在改善血尿、蛋白尿、腎功能方面也具有較好的療效,延緩了病情的發(fā)展[17-18]。神術(shù)散由蒼術(shù)、防風(fēng)、炙甘草組成,主治寒濕內(nèi)蘊(yùn)之證。三方合用共同達(dá)到益氣祛濕、活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代研究通過益氣祛濁通絡(luò)法治療糖尿病腎病,有效地改善了其臨床癥狀,有效地改善尿β2-MG、UAER、SCr、BUN 水平[19]。

綜上所述,在應(yīng)用纈沙坦的基礎(chǔ)上采用灸藥聯(lián)合治療糖尿病腎病Ⅲ期療效顯著,可有效降低尿β2-MG、UAER、SCr、BUN水平,改善糖尿病腎?、笃诨颊唧w內(nèi)微炎癥狀態(tài),有效保護(hù)糖尿病腎?、笃诨颊叩哪I小球。