尿酸與代謝綜合癥各組分的關(guān)系

施盈盈

【中圖分類號】R4 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）18--01

代謝綜合征是代謝成分異常聚集的一組癥候群，其組分包括腹型肥胖、糖耐量異常與糖尿病、脂代謝紊亂以及高血壓。尿酸是人類嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物。血清尿酸水平是基于嘌呤產(chǎn)生、吸收和排泄之間的平衡，當(dāng)嘌呤代謝紊亂引起尿酸生成增多或排泄減少導(dǎo)致機(jī)體尿酸蓄積即致高尿酸血癥。尿酸在代謝綜合征的發(fā)展中起著重要的作用，高尿酸水平通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)以及糖脂類代謝相關(guān)酶類致使體內(nèi)相關(guān)生化代謝失衡。近年來許多研究表明高尿酸血癥作為動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與代謝綜合征的組分如肥胖、血脂異常、高血壓、冠心病及胰島素抵抗等密切相關(guān)，也有學(xué)者提出將高尿酸血癥納入代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)之中。在一些研究中已經(jīng)明確通過治療降低尿酸可能預(yù)防或改善代謝綜合征的某些組分。本文旨在研究血清尿酸水平與代謝綜合征各組分的相關(guān)性。

1尿酸代謝

尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。黃嘌呤氧化酶催化尿酸轉(zhuǎn)換的最后兩個(gè)步驟：次黃嘌呤分解為黃嘌呤，黃嘌呤分解為尿酸。尿酸在體內(nèi)主要通過腎臟和膽汁排泄，尿酸生成增多、排泄障礙以及藥物影響均會(huì)引起血清尿酸水平的升高。在國內(nèi)，高尿酸血癥定義為男性血尿酸>420mmol/L，女性血尿酸>360mmol/L。

尿酸在體內(nèi)通過多種途徑參與細(xì)胞代謝。例如，尿酸作為內(nèi)源性抗氧化劑，清除活性氧自由基和羥基自由基，并能與過氧亞硝基反應(yīng)，穩(wěn)定內(nèi)皮一氧化氮合酶活性，而其局限性在于尿酸不能清除超氧化物及其抗氧化作用必須依賴于血漿中抗壞血酸的存在。于此同時(shí)，尿酸也作為強(qiáng)氧化劑存在于體內(nèi)。尿酸的氧化及抗氧化作用取決于它的存在形式。尿酸在細(xì)胞外液中具有抗氧化作用，而一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)則作為氧化劑存在。這種效應(yīng)是由依賴NADPH的氧化反應(yīng)所介導(dǎo)。作為強(qiáng)氧化劑時(shí)，尿酸能氧化脂質(zhì)，減弱一氧化氮在內(nèi)皮細(xì)胞的作用，并增加活性氧生成。研究表明，應(yīng)用別嘌呤醇或者其他的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑能減少尿酸產(chǎn)生，起到抗氧化作用。

2尿酸與胰島素抵抗

近年來大量臨床和流行病學(xué)研究表明，尿酸作為代謝綜合征的重要信號，高血壓、肥胖、血脂異常、高血糖與血清尿酸水平呈正相關(guān)，而胰島素抵抗是參與形成代謝綜合癥的基本病例機(jī)制[1]。大量研究證實(shí)胰島素水平與腎臟尿酸鹽排泄呈負(fù)相關(guān)，胰島素抵抗導(dǎo)致的血清尿酸水平增加歸因于腎臟尿酸鹽排泄的衰減，且高尿酸水平可以促進(jìn)胰島素抵抗。Tromso[2]的分層研究提示尿酸是代謝綜合征的預(yù)測因子，尿酸值每升高59umol/L，代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.29倍。

當(dāng)前研究推論胰島素抵抗主要與炎癥反應(yīng)（IL-6、TNF-α）、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子（脂聯(lián)素、瘦素）等相關(guān)，主要通過阻礙胰島素信號通路，誘導(dǎo)肝臟、骨骼肌以及脂肪組織對胰島素的敏感性下降。研究表明與血清尿酸正常的肥胖者相比，高尿酸水平的肥胖受試者的穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗（HOMA-IR）顯示胰島素敏感性較低，胰島素刺激葡萄糖利用敏感性下降，以及存在低水平的氧化應(yīng)激。對模型Pound mice（糖尿病前期和代謝綜合癥的模型，瘦素受體基因突變表現(xiàn)為脂肪肝、肥胖、胰島素抵抗和高血壓等特點(diǎn)）使用別嘌呤醇能有效降低尿酸，肝三酰甘油以及膽固醇含量[3]。Sara[4]等研究結(jié)果顯示代謝綜合征觀察對象較健康正常人群血清尿酸明顯升高，且尿酸升高的水平與具備代謝綜合征的組分?jǐn)?shù)量相關(guān)。

3尿酸與高血壓

早前往往認(rèn)為是高血壓導(dǎo)致的腎小球硬化、腎血流量減少影響腎臟排泄功能;局部組織缺氧導(dǎo)致乳酸堆積，與尿酸競爭性排泄等因素致使尿酸水平升高，現(xiàn)有研究表明，血清尿酸水平的升高往往發(fā)生在高血壓之前。高尿酸引起高血壓可能與尿酸通過線粒體氧化應(yīng)激減少NO的產(chǎn)生、激活RAS系統(tǒng)、刺激單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）生成等有關(guān)。Cui[5]等進(jìn)行的隊(duì)列研究，將39233名成人受試者根據(jù)不同性別，按尿酸水平的四分位數(shù)分為四組（基線尿酸水平：男290μmol/L，女性230μmol/L），隨訪4年后，高血壓的發(fā)病率：女性分別是14.36%，14.36%，16.57%，22.35%;男性分別是33.64%，33.97%，36.54%，40.74%。多元邏輯回歸分析表明，與尿酸處于最低四分位數(shù)相比，發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)比分別為女性1.17（95%CI 1.00-1.37），1.24（95% CI 1.06-1.45），和1.20（95% CI 1.02-1.41）;男性0.98（95% CI 0.91-1.05），1.05（95% CI 0.98-1.13），和1.13（95% CI 1.05-1.22），表明血清尿酸水平升高與成人高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Feig[6]等將30名原發(fā)性高血壓的青少年觀察對象隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組進(jìn)行雙盲安慰劑對照交叉研究，分別給予別嘌呤醇和安慰劑4周;4周后，干預(yù)組86%的觀察對象血壓能降低至正常范圍。

4尿酸與糖代謝

高尿酸血癥與糖耐量受損及糖尿病的共同發(fā)病基礎(chǔ)與胰島素抵抗相關(guān)，胰島素可加快腎臟重吸收尿酸的速度，并抑制腎臟排泄尿酸，導(dǎo)致血尿酸水平升高。而高水平的血尿酸能通過抑制糖酵解途徑的3-磷酸甘油醛脫氫酶的活性，尿酸鹽結(jié)晶沉積在胰腺致胰島β細(xì)胞的損傷等途徑，加重糖代謝紊亂。Hansol等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥對糖尿病、胰島素抵抗和空腹血糖受損的危險(xiǎn)比分別為1.87（95%CI：1.33-2.62），1.36（95%CI：1.23-1.51）和1.25（95%CI：1.04-1.52），說明尿酸水平可以作為預(yù)測糖尿病及空腹血糖受損的獨(dú)立指標(biāo)。對12項(xiàng)臨床隊(duì)列研究，共62834名研究對象的尿酸與血糖關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示高尿酸血癥的觀察對象發(fā)生糖代謝紊亂（空腹血糖異常和2型糖尿?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)增加，校正后的RR為1.54（95%CI：1.41-1.68）[8]。另有研究表明高尿酸血癥是2型糖尿病慢性并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥導(dǎo)致的胰島素抵抗主要表現(xiàn)在中心性胰島素抵抗，即血尿酸水平升高能刺激肝臟糖異生。血清尿素水平升高在2型糖尿病中起到關(guān)鍵作用，尿酸也可能間接影響到糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，作為糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病，糖尿病神經(jīng)病變以及糖尿病大血管病變的預(yù)測因子。

5尿酸與脂代謝

高脂血癥使得體內(nèi)游離脂肪酸增加，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)酮酸增加，在腎近曲小管與尿酸競爭性分泌，使尿酸排泄減少;甘油三酯能夠通過游離脂肪酸代謝途徑以及磷酸戊糖代謝途徑增加尿酸生成。在肝臟細(xì)胞中，游離脂肪酸由酰基輔酶A合成酶催化大量合成中性脂肪，同時(shí)引起紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶活性增加，導(dǎo)致嘌呤合成增加。2008年一個(gè)涉及白人觀察對象的臨床研究表明，血清尿酸水平與三酰甘油/高密度脂蛋白、肝脂肪變性增加有關(guān)，且此變化獨(dú)立于代謝綜合征和肥胖[9]。另有體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)[10]，尿酸水平能通過不同途徑增加脂肪合成：1、激活轉(zhuǎn)錄因子碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白上調(diào)果糖激酶表達(dá)增加脂肪生成;2、抑制線粒體順烏頭酸酶的活性和激活A(yù)TP-檸檬酸裂解酶活性增加脂肪合成;3、抑制細(xì)胞AMPK（AMP-activated kinase）磷酸化，激活PPAR-α下游信號通路刺激脂肪氧化。

6尿酸與肥胖

現(xiàn)今飲食結(jié)構(gòu)的改變使得代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升。果糖攝入增加會(huì)導(dǎo)致肝臟中三磷酸腺苷（ATP）損耗致血清尿酸水平顯著增加、血清甘油三酯和胰島素水平升高;酒精通過乳酸激活URAT1載體，減少尿酸的排泄導(dǎo)致高尿酸血癥。既往報(bào)道已經(jīng)明確腹型肥胖與尿酸的生成增多密切正相關(guān)，內(nèi)臟脂肪面積與血清尿酸水平呈正相關(guān)。有研究表明，脂肪組織有豐富的黃嘌呤氧化還原酶的活動(dòng)，黃嘌呤氧化還原酶位于PPARγ的上游，而肥胖能影響其活性并增加尿酸生成。此外，成熟的脂肪細(xì)胞和脂肪組織能產(chǎn)生和分泌尿酸。全國健康和營養(yǎng)調(diào)查分析美國兒童的研究數(shù)據(jù)表明血清尿酸水平升高能夠使腹部肥胖、高甘油三酯血癥、高血糖癥的發(fā)病率升高[11]。

7小結(jié)

高尿酸血癥的在全球的患病率大約為25.9%[12]，隨著現(xiàn)今飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，未來的患病率將會(huì)持續(xù)攀升?，F(xiàn)已有大量流行病學(xué)及臨床研究明確高尿酸血癥能增加代謝綜合征及其組分的患病風(fēng)險(xiǎn)，尿酸水平亦對病情進(jìn)展具有意義，但不同民族、地域、經(jīng)濟(jì)狀況、飲食習(xí)慣等存在的差異對結(jié)論有一定的影響，仍需要擴(kuò)大觀察對象以期得到更真實(shí)的數(shù)據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] T. Keenan，，M.J. Blaha，，et al， Relation of uric acid to serum levels of high-sensitivity C-reactive protein， triglycerides，and high-density lipoprotein cholesterol and to hepatic steatosis，Am. J. Cardiol.110 （2012） 1787-1792.

[2]ia Z， Zhang X，et al.Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis of cohort studies[J]Diabetes Res Clin Pract，2013，101（1）：88-96.

[3]M.A. Lanaspa， L.G. Sanchez-Lozada， et al.Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress：potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver， J. Biol.Chem. 287 （2012） 40732-40744.

[4]Sara Ciarla， Manuela Struglia， et al.Serum uric acid levels and metabolic syndrome，Arch Physiol Biochem， 2014; 120（3）： 119–122

[5]Cui LF，Shi HJ，Wu SL，et al.Association of serum uric acid and risk of hypertension in adults： a prospective study of Kailuan Corporation cohort.Clinical Rheumatology.2017.

[6]D. I. Feig， B. Soletsky， R. J. Johnson.“Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension： a randomized trial，” The Journal of the American Medical Association， vol. 300， no. 8， pp. 924–932， 2008.

[7]Eswar Krishnan.Hyperuricemia in Young Adults and Risk of Insulin Resistance， Prediabetes， and Diabetes： A 15-Year Follow-up Study，Am J Epidemiol. 2012;176（2）：108–116

[8]Norvik JV，Storhaug HM，et al.Overweight modifies the longitudinal association betweenuric acid and some components of the metabolicsyndmme：The Troms Study[J].BMC Cardiovasc Disord，2016，16（1）：85.

[9]T. Keenan， M.J. Blaha，et al， Relation of uric acid to serum levels of high-sensitivity C-reactive protein，triglycerides， and high-density lipoprotein cholesterol and to hepatic steatosis，Am.J. Cardiol.110 （2012） 1787-1792.

[10]William Gustavo Limaa，Maria Emília Soares Martins-Santos.Uric acid as a modulator of glucose and lipid metabolism，Biochimie 116 （2015） 17-23.

[11]E.S. Ford， C. LI， S. Cook， H.K. Choi， Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents， Circulation 115（2007） 2526-2532.

[12]N. Babio， M.A. Martínez-González et al.Associations between serum uric acid concentrations and metabolic syndrome and its components in the PREDIMED study.Nutrition， Metabolism & Cardiovascular Diseases （2015） 25， 173-180.