雙嘧達莫聯(lián)合丙種球蛋白及阿司匹林治療川崎病療效及對患兒免疫功能和凝血功能的影響

王 茹， 周莉蓉， 戚昌麗

(1.海南省瓊海市人民醫(yī)院兒科， 海南 瓊海 571400 2.海南省兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室， 海南 海口 570100)

川崎病(Kawasaki disease,KD)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，以全身性非特異性血管炎為基本病理變化，多見于5歲以下嬰幼兒，發(fā)病短期內冠狀動脈血管損害，是導致兒童繼發(fā)缺血性心臟病的主要病因之一[1]。丙種球蛋白能調節(jié)血管免疫炎癥，對內皮細胞起到保護作用，且還可預防血小板黏附作用；阿司匹林可發(fā)揮抗血小板凝聚的作用，能抑制內皮血栓形成，并阻塞內皮活化，臨床采用靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin G,IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療是KD的標準治療方案，其中仍有將近10%～20%的患兒出現(xiàn)IVIG耐藥，或對阿司匹林不耐受，且此類患兒極易發(fā)生冠狀動脈損傷，嚴重可形成冠脈瘤，嚴重影響患兒預后[2]。臨床針對IVIG耐藥患兒實施第2次IVIG沖擊治療，是公認治療IVIG無反應型川崎病的標準方案，但仍有將近1/3患兒療效不佳。因此，為需尋求更為有效、安全的治療方案，在臨床中顯得十分重要。有相關研究指出，KD患兒在IVIG+阿司匹林的基礎治療上加予雙嘧達莫治療能明顯提高臨床療效，應用安全性良好[3]。本文探討雙嘧達莫聯(lián)合丙種球蛋白及阿司匹林治療本院75例KD患兒的療效及對其免疫功能和凝血功能的影響，現(xiàn)進行如下報道。

1 資料與方法

1.1臨床資料：遴選2017年5月至2020年5月期間在我院住院治療的KD患兒150例，均符合以下入組標準，依照入院的時間進行編號，由電腦生成隨機數字表法的分配方式進行分組，分組比例為1∶1，對照組和觀察組，每組75例。觀察組男34例、女41例，年齡在4個月至8歲，平均年齡在(3.45±0.86)歲，發(fā)熱時間為5～13d，平均發(fā)熱時間為(7.45±1.86)d；對照組男36例、女39例，年齡在5個月至8歲，平均年齡在(3.71±0.82)歲，發(fā)熱時間為5～12d，平均發(fā)熱時間為(7.19±1.73)d。分析兩組患兒一般資料發(fā)現(xiàn)，組間差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

1.2納入、排除標準：納入標準[4]：符合日本川崎病研究委員會對KD所制定的診斷標準，急性期可見手足末端出現(xiàn)點狀或片狀紅斑、手足硬腫，非化膿性頸部淋巴結腫大的直徑超過1.5cm者；無冠狀動脈病變史者；入院前未接受IVIG、糖皮質激素治療者；監(jiān)護人同意參與該研究試驗，并簽署了知情同意書。排除標準：其他發(fā)疹性疾病者；精神異常者；合并嚴重免疫系統(tǒng)疾病者；心力衰竭者；伴有凝血功能障礙者；嚴重感染者；心、肝、腎、肺功能異常者；繼發(fā)性細菌感染者；合并內分泌系統(tǒng)疾病者。

1.3KD的診斷標準：①持續(xù)不明原因發(fā)熱，發(fā)熱天數在5d以上；②有頸淋巴結非化膿性腫脹；③口咽部黏膜彌漫性充血，唇紅、干裂且呈楊梅舌癥狀；④軀體可見多處紅斑，未見結痂及水皰；⑤發(fā)病初期掌跖發(fā)紅、手足硬腫，恢復期指趾端呈膜狀脫皮現(xiàn)象；⑥雙側結膜有充血癥狀。以上癥狀符合5條，或以上癥狀滿足4條，經冠狀動脈造影或二維超聲心動圖等技術顯示存在冠脈瘤擴張，即可診斷。

1.4方法：兩組患兒均進行退熱、營養(yǎng)支持、糾正水電解質紊亂等對癥治療。對照組給予IVIG聯(lián)合口服阿司匹林片治療，給予阿司匹林片10mg/kg/次治療，1日口服4次，體溫恢復正常3d后逐漸調整藥物劑量，在2周內將藥物劑量減至5mg·kg-1·d-1；選擇發(fā)病10d內給予IVIG(國藥準字S19994004，山西康寶生物制品有限公司)一次靜脈輸注，輸注劑量為每次1.0g/kg，滴注速度為20滴/min，滴注15min后觀察患兒是否存在不良反應，若無則可加快滴注速度，但不可超過60滴/min，次日則追加1.0g/kg，在8～12h內輸注完畢。觀察患兒恢復情況，決定阿司匹林治療時間，治療周期在6～8周。觀察組在對照組的用藥基礎上加予雙嘧達莫治療，口服雙嘧達莫(國藥準字H14020968，亞寶藥業(yè)集團股份有限公司)5mg·kg-1·d-1治療，分為2～3次口服，觀察患兒恢復情況，決定阿司匹林、雙嘧達莫治療時間，治療周期在6～8周。

1.5觀察指標

1.5.1癥狀緩解的時間：記錄兩組患兒發(fā)熱、黏膜彌漫性充血、軀干紅斑、頸淋巴結腫脹及結膜充血的緩解時間。

1.5.2實驗室指標測定：選擇治療前及治療后(治療6～8周)清晨，采集兩組患者空腹外周靜脈血，取2mL外周血應用產自美國Beckman-Coulter公司EPICS XL2型細胞流式細胞儀以流式細胞術測定免疫功能指標外周血T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、及CD4+/CD8+比值)；另取2mL靜脈血裝置1∶4枸櫞酸鈉抗凝劑試管中混勻，經離心分離血漿，應用產自美國Beckman-Coulter公司ACL-TOP型全自動凝血分析儀測定凝血指標[凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fbg)]。

1.5.3冠狀動脈損傷情況

2 結 果

2.1兩組臨床癥狀緩解時間對比：觀察組發(fā)熱、黏膜彌漫性充血、軀干紅斑、頸淋巴結腫脹和結膜充血的緩解時間均顯著短于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床癥狀緩解時間對比

2.2兩組治療前后的免疫學相關指標對比：治療后，兩組患兒的外周血CD4+T淋巴細胞亞群百分比及CD4+/CD8+T淋巴細胞亞群比值相比治療前顯著降低(P<0.05)，CD8+T淋巴細胞亞群百分比相比治療前顯著升高(P<0.05)，觀察組變化幅度顯著大于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后的免疫學相關指標對比

2.3兩組治療前后的凝血功能對比：治療后，兩組患兒的外周血Fbg水平相比治療前有顯著性降低(P<0.05)，觀察組變化幅度顯著大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的凝血功能對比

2.4兩組患兒冠狀動脈損傷情況對比：治療后，觀察組冠狀動脈損傷程度顯著輕于對照組(P<0.05)，觀察組的總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒冠狀動脈損傷情況對比

3 討 論

KD屬于一類好發(fā)于兒童急性自限性全身血管炎性綜合征，主要并發(fā)癥為冠狀動脈損害，是患兒致死的主要原因。目前，臨床針對KD急性期的治療主要以丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療和恢復期抗血栓治療為主[5]。其中作為非甾體抗炎藥的阿司匹林，不僅能有效抑制花生四烯酸轉化，對組胺等炎性物質過量釋放起到拮抗效應，以達鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的功效，還可作用于環(huán)氧化酶與血小板結合位點，阻礙兩者結合，進而起到抑制血小板聚集、內皮血栓形成和內皮活化的作用[6]。IVIG屬于一類廣泛應用于感染性疾病治療中的免疫球蛋白，能作用于免疫調節(jié)細胞起到一定調節(jié)作用，以將附著于血小板表面、血小板表面及單核吞噬細胞表面的FC受體進行封閉，從而實現(xiàn)抑制血管免疫炎癥反應的作用；此外，本品還可對血管內皮細胞起到保護作用，并能高度拮抗血小板黏附作用。作為傳統(tǒng)抗栓藥物的雙嘧達莫，不僅可對血小板聚集起到拮抗效應，以延緩血栓栓塞進展，抑制血栓形成，還可與阿司匹林聯(lián)合起到協(xié)同增效作用，以擴張血管，改善體循環(huán)，減少冠狀血管阻力，并促進冠脈血流量增加，以改善心肌供血，對心血管起到明顯保護作用[7]。本研究將雙嘧達莫聯(lián)合IVIG及阿司匹林治療本院75例KD患兒(觀察組)發(fā)現(xiàn)，本組患兒的發(fā)熱、黏膜彌漫性充血、軀干紅斑、頸淋巴結腫脹及結膜充血緩解時間較僅IVIG聯(lián)合阿司匹林治療治療的另75例同病患兒(對照組)相比有明顯縮短，提示上述三者藥物聯(lián)合治療方案能促進KD相關癥狀快速恢復，提高臨床療效。

其次，KD發(fā)生、發(fā)展與細胞免疫及體液免疫功能異常存在密切關聯(lián)。汪燕等[8]研究指出，KD急性期、亞急性期患兒的機體內外周血CD4+在T淋巴細胞亞群百分比、CD4+/CD8+T淋巴細胞亞群比值等水平較其他感染發(fā)熱性疾病患兒和健康兒童有明顯降低，CD8+在T淋巴細胞亞群百分比較其他感染發(fā)熱性疾病患兒和健康兒童有明顯提高，且以上指標可作為KD疾病診斷的重要生化指標。本文研究結果發(fā)現(xiàn)，加予雙嘧達莫治療后能明顯改善KD患兒的T淋巴細胞亞群水平，以調節(jié)其機體免疫功能，促進病情快速康復。

最后，劉麗莎等[9]研究指出，KD發(fā)病機制尚不明確，在患兒急性期早期時，機體因細胞因子失衡及免疫紊亂和炎癥因子活化多條信號通路的共同作用下，能加劇內皮細胞損害，對凝血-纖溶系統(tǒng)進行直接或間接激活作用，進而促使凝血與抗凝系統(tǒng)功能紊亂，并觸發(fā)血小板活化和聚集，極易引發(fā)微循環(huán)障礙，致使機體機體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。本文中雙嘧達莫聯(lián)合IVIG及阿司匹林治療能對血漿Fbg水平起到明顯抑制作用，效果優(yōu)于IVIG聯(lián)合阿司匹林治療，說明本研究三者藥物聯(lián)合治療方案能改善機體凝血功能障礙。因此，本文研究結果顯示加予雙嘧達莫治療后能降低KD患兒治療后的冠狀動脈損傷，分析原因在于，雙嘧達莫在擴張血管的同時，能對冠狀動脈血管所產生阻力起到降低作用，并能通過促進血管微循環(huán)，以改善心肌供血，并抑制血小板聚集，減少血栓栓塞，調節(jié)機體免疫炎性反應，以減輕炎癥性病變對冠狀動脈的損傷程度。

綜上所述，雙嘧達莫聯(lián)合IVIG及阿司匹林治療KD患兒的療效顯著，能明顯促進相關癥狀快速恢復，并能有效調節(jié)其機體免疫功能，糾正其凝血功能障礙，并可能通過對血清MIF、HMGB1、VEGF及ES水平起到明顯下調的作用途徑以減輕機體炎癥反應和血管內皮炎癥性損傷，以達到改善病情的目的。