急性冠脈綜合征患者血清中白細(xì)胞介素-10 CXC趨化因子16水平變化及其意義

馬偉利， 蔡 穎， 寶鳳梅， 張鳳梅， 張莉莉

(遼寧省朝陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科， 遼寧 朝陽 122000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是指冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂形成血栓，導(dǎo)致管腔狹窄或者堵塞所致的急性心肌嚴(yán)重缺血，是臨床常見的一組臨床綜合征[1]。ACS好發(fā)于中老年人，致殘率和致死率均較高，隨著我國人口老齡化加劇，ACS發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，給患者家庭和社會造成巨大疾病負(fù)擔(dān)。早期診斷ACS并判斷疾病類型及病情嚴(yán)重程度，對指導(dǎo)臨床制定針對性治療方案改善患者預(yù)后具有積極意義。ACS主要病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂，形成血栓最終部分或者完全堵塞血管腔，而炎癥反應(yīng)始終貫穿整個過程[2]。白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)是由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等合成并分泌的主要在免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)功能的抑炎因子，可通過抑制IL-1β的表達(dá)而減弱炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低組織損傷程度，研究顯示[3]，IL-10是冠心病發(fā)生的保護(hù)因素，其水平上調(diào)可降低冠心病發(fā)生風(fēng)險。趨化因子配體16(CXC chemokine ligand 16，CXCL16)是新近發(fā)現(xiàn)的CXC類趨化因子，具有清道夫受體、趨化因子及黏附因子等功能，通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程而參與肝炎、腦梗死、冠心病等炎癥性疾病的發(fā)病過程[4]。關(guān)于IL-10、CXCL16與ACS發(fā)病的關(guān)系，目前相關(guān)研證據(jù)尚不足。本研究通過檢測血清IL-10、CXCL16水平，旨在探討其在ACS發(fā)病過程中的作用及其臨床意義?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:收集2017年6月至2019年6月我院心內(nèi)科收治的150例ACS患者(ACS組)為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)合典型臨床癥狀、心電圖檢查、實驗室肌鈣蛋白及心肌酶等指標(biāo)檢測、冠狀動脈造影等檢查綜合確診為ACS，且符合美國心臟協(xié)會制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；②納入研究前患者未經(jīng)類固醇等藥物治療；③臨床病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能障礙者；②妊娠期以及哺乳期的女性患者；③急、慢性炎癥反應(yīng)性疾病患者；④自身免疫性疾病患者；⑤合并有嚴(yán)重心力衰竭、心肌炎及其他心臟疾病的患者；⑥腦血管疾病患者；⑦合并急性肺栓塞等肺部疾病的患者；⑧精神疾病患者；⑨惡性腫瘤患者。并于同期隨機選取60例穩(wěn)定性心絞痛患者(SAP組)和60例健康體檢者(對照組)為對照。三組性別、年齡、BMI等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，研究對象及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2亞組分析:根據(jù)ACS疾病類型分為急性心肌梗死組(AMI組)，共79例，不穩(wěn)定性心絞痛組(UAP組)，共71例；根據(jù)Gensini積分分為輕度病變組(Gensini積分：0～29分)，共65例，中度病變組(Gensini積分：30～59分)，共52例，重度病變組(Gensini積分：≥60分)，共33例；根據(jù)血管狹窄程度分為單支病變組(血管狹窄51%～75%)，共60例，雙支病變組(血管狹窄76%～90%)，共58例，3支病變組(血管狹窄≥91%)，共32例。

1.3方 法

1.3.1基線資料收集:收集ACS組、SAP組、對照組的臨床病歷資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等水平。其中總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白采用氧化酶法測定，測定儀器為AU5800全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特公司)。

1.3.2血清IL-10、CXCL16水平檢測:收集ACS組、SAP組患者入院時空腹肘靜脈血5mL，對照組于入院時收集，將血液標(biāo)本在室溫環(huán)境下靜置30min后，以3000r/min的轉(zhuǎn)速離心10min，離心半徑為10cm，留取血清置于-80℃環(huán)境下保存，留待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-10、CXCL16水平，試劑盒由美國R&D Systems公司提供，酶標(biāo)儀為Bio-Rad Model 550。操作過程嚴(yán)格按照試劑盒上說明進(jìn)行。

1.3.3冠脈造影評分:根據(jù)常規(guī)Judkins法對ACS患者進(jìn)行冠脈造影，采用直徑法對冠脈造影狹窄程度進(jìn)行判定，并通過Gensini積分系統(tǒng)對冠脈病變程度分段：冠脈狹窄程度1%～25%計為1分，26%～50%計為2分，51%～75%計為4分，76%～90%計為8分，91%～99%計為16分，100%計為32分；不同病變血管部位的權(quán)重系數(shù)：左主干病變?yōu)?，左前降支病變?yōu)?.5，中段病變?yōu)?.5，心尖支病變?yōu)?，第一對角病變、第二對角病變分別為1、0.5，回旋支近端病變?yōu)?.5，鈍緣支病變?yōu)?，中段病變?yōu)?.5，遠(yuǎn)段和后降支病變均為1，后側(cè)支病變?yōu)?.5，右冠狀動脈近、中、遠(yuǎn)段、后降支、右后室支病變均為為0.5。Gensini積分等于冠脈管腔狹窄程度與病變血管權(quán)重系數(shù)的乘積之和。冠脈輕度病變Gensini積分<50分，中度病變Gensini積分50～90分，重度病變Gensini積分>90分。同時冠脈管腔狹窄程度51%～75%定義為單支病變，管腔狹窄程度76%～90%定義為雙支病變，管腔狹窄程度≥91%定義為3支病變。

2 結(jié) 果

2.1ACS組、SAP組、對照組血清IL-10、CXCL16水平比較:ACS組、SAP組、對照組血清IL-10、CXCL16水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=457.434、178.653，P<0.05)，兩兩比較，ACS組血清IL-10、CXCL16水平高于SAP組和對照組(P<0.05)，SAP組與對照組血清IL-10、CXCL16水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 比較ACS組SAP組對照組血清IL-10 CXCL16水平

2.2ACS組不同疾病類型患者血清IL-10、CXCL16水平比較:AMI組血清IL-10、CXCL16水平高于UAP組(P<0.05)，見表3。

表3 比較ACS組不同疾病類型患者血清IL-10 CXCL16水平

2.3ACS組不同冠脈病變程度患者血清IL-10、CXCL16水平比較:ACS組不同冠脈病變程度患者血清IL-10、CXCL16水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，均P<0.05，兩兩比較，重度病變組、中度病變組血清IL-10、CXCL16水平高于輕度病變組，且重度病變組血清IL-10、CXCL16水平高于中度病變組(P<0.05)，見表4。

表4 比較ACS組不同冠脈病變程度患者血清IL-10 CXCL16水平

2.4ACS組不同冠脈病變支數(shù)患者血清IL-10、CXCL16水平比較:ACS組不同冠脈病變支數(shù)患者血清IL-10、CXCL16水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，均P<0.05，兩兩比較，雙支病變組、3支病變組血清IL-10、CXCL16水平高于單支病變組，且3支病變組血清IL-10、CXCL16水平高于雙支病變組(P<0.05)，見表5。

表5 比較ACS組不同冠脈病變支數(shù)患者血清IL-10 CXCL16水平

2.5ACS組患者血清IL-10、CXCL16水平與冠脈病變程度的相關(guān)性分析:經(jīng)Pearson積矩相關(guān)分析，ACS組患者血清IL-10、CXCL16與Gensini積分呈正相關(guān)性(r=0.692、0.637，P<0.05)；經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析，ACS組患者血清IL-10、CXCL16與冠脈病變支數(shù)呈正相關(guān)性(rs=0.702、0.645，P<0.05)。

2.6血清IL-10、CXCL16對ACS患者的鑒別診斷價值:繪制ROC曲線，結(jié)果顯示IL-10、CXCL16對AMI、UAP均有鑒別診斷價值，并且兩指標(biāo)聯(lián)合檢測的鑒別診斷價值較高，AUC為0.860(95%CI：0.835～0.907)，靈敏度和特異性分別為89.67%、82.39%，準(zhǔn)確性為86.34%。見表6和圖1。

表6 血清IL-10 CXCL16對ACS患者的鑒別診斷價值

圖1 血清IL-10、CXCL16鑒別診斷ACS組AMI、UAP患者的ROC曲線

3 討 論

血管壁的慢性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定破裂是ACS發(fā)生的重要基礎(chǔ)，在此過程中，多種炎癥細(xì)胞釋放的炎性因子發(fā)揮了重要作用[6]。IL-10在免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)，當(dāng)炎癥反應(yīng)對機體造成損傷時，IL-10水平顯著升高，以拮抗炎性介質(zhì)作用。伏玲等[7]的結(jié)果顯示，IL-10表達(dá)上調(diào)與急性胰腺炎病情嚴(yán)重性密切相關(guān)，早期檢測診斷重癥胰腺炎的靈敏度和特異性分別為82.40%和95.00%。梁粵等[8]的結(jié)果表明，肺炎支原體患兒喘息組血清IL-10水平低于正常兒童組，由此推測IL-10負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。本研究顯示，ACS患者血清IL-10水平顯著高于SAP組合健康對照組，可能是因為冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂引起機體應(yīng)激反應(yīng)，激活全身單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞大量聚集、浸潤，并釋放TNF-α、IL-8等炎性因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)，為調(diào)節(jié)機體促炎/抑炎平衡，炎性負(fù)向調(diào)節(jié)因子IL-10表達(dá)上調(diào)，以抑制炎性因子水平，從而減輕心肌炎癥反應(yīng)[9]。

CXCL16與受體特異性結(jié)合后可趨化NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等到達(dá)不同組織器官，并分泌炎性因子而啟動炎癥反應(yīng)，同時CXCL16通過與氧化低密度脂蛋白結(jié)合而發(fā)揮受體內(nèi)吞作用，進(jìn)而介導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成[10]。也有研究表明，CXCL16表達(dá)上調(diào)通過激活NF-B信號通路可觸發(fā)炎癥性瀑布反應(yīng)，最終導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生。本研究中，相較于SAP組和健康對照組，ACS患者血清CXCL16水平升高，可能與以下機制有關(guān)：①CXCL16合成誘導(dǎo)NF-B/PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而使血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖，導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成；②CXCL16趨化并激活CD8+T細(xì)胞分泌γ-干擾素、TNF-β等炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)促使動脈粥樣硬化斑塊形成；③CXCL16與氧化型低密度脂蛋白特異性結(jié)合后激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖，是動脈粥樣硬化及血栓形成的誘因。

結(jié)果還顯示，AMI患者血清IL-10、CXCL16水平高于UAP患者，提示兩指標(biāo)與ACS疾病類型密切相關(guān)，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清IL-10、CXCL16可作為鑒別診斷AMI和UAP的生化指標(biāo)，并且聯(lián)合檢測的診斷價值更高，此外，隨著冠脈病變程度加重以及冠脈病變支數(shù)增加，血清IL-10、CXCL16水平逐漸升高，提示血清IL-10、CXCL16與ACS病情嚴(yán)重性密切相關(guān)，其表達(dá)水平越高則患者病情越嚴(yán)重，可能是因為疾病越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)越強，由此引發(fā)的抗炎反應(yīng)越劇烈有關(guān)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ACS患者血清IL-10、CXCL16與Gensini積分、冠脈病變支數(shù)呈正相關(guān)性，進(jìn)一步說明IL-10、CXCL16可輔助臨床評估ACS病情嚴(yán)重性。

綜上所述，血清IL-10、CXCL16表達(dá)上調(diào)參與了ACS發(fā)病過程，并且與病情嚴(yán)重性密切相關(guān)，早期聯(lián)合檢測可作為臨床輔助診斷ACS的重要標(biāo)志物。