依達(dá)拉奉聯(lián)合20%人血白蛋白對危重腦出血患者NIHSS評分及血清cFN SAA表達(dá)的干預(yù)作用

王路娜， 錢 健， 楊光宇， 沙杜鵑

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科， 江蘇 南京 210008)

腦出血起病急，病情兇險，可數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)危及患者生命，急性期病死率達(dá)30%～40%，存活患者也多遺留神經(jīng)功能缺損[1]。研究指出，血腫占位效應(yīng)、血腫周圍水腫、血腫周圍組織炎癥、繼發(fā)性損傷為引起腦出血后病情加重的主要因素[2]。而如何控制腦出血后血腫周圍水腫一直為臨床面臨難題。常規(guī)內(nèi)科保守治療，如控制血壓、電解質(zhì)平衡、降低顱壓等，存在血腫吸收緩慢、預(yù)后不佳的問題。依達(dá)拉奉為強(qiáng)效羥自由基清除劑及抗氧化劑，研究證實(shí)，腦出血早期使用可減輕腦水腫，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)[3]。高滲性人血白蛋白溶液為現(xiàn)階段治療危重腦出血患者的常用藥物，主要考慮是其可顯著提高血漿膠體滲透壓，進(jìn)而快速降低顱內(nèi)壓、減輕水腫，以保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，但其與依達(dá)拉奉聯(lián)用能否進(jìn)一步改善患者神經(jīng)功能，臨床尚無報道。基于此，為進(jìn)一步提高危重腦出血治療效果，本研究首次聯(lián)合依達(dá)拉奉、20%人血白蛋白治療，從血腫吸收、神經(jīng)功能恢復(fù)、血清細(xì)胞纖維連接蛋白(cFN)與淀粉樣蛋白A(SAA)水平等方面探究二者聯(lián)合效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:對我院2017年8月至2019年10月126例危重腦出血患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方案不同分為觀察組(n=42)、對照A組(n=42)、對照B組(n=42)。三組基本資料[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓病程、出血部位、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分]均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 三組一般資料對比

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《自發(fā)性腦出血診療指南-美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會的健康職業(yè)者指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT檢查確診；②GCS評分≤8分；③身體其他器官或系統(tǒng)無出血傾向；④無黏膜、皮膚出血及便血史。排除標(biāo)準(zhǔn):①呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾?。虎谥卮笃鞴賴?yán)重病變；③肝腎功能異常；④長期服用阿司匹林或抗凝藥物史；⑤藥物使用禁忌癥；⑥惡性腫瘤；⑦腦出血量大需手術(shù)治療；⑧嚴(yán)重精神疾病。

1.3方 法

1.3.1治療方法:三組均給予常規(guī)治療，如控制血壓、心電監(jiān)護(hù)、電解質(zhì)平衡、降低顱壓等，并采取一定的綜合治療(甘露醇、甘油果糖、速尿等脫水降顱壓)減輕腦水腫。觀察組采取依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280)聯(lián)合20%人血白蛋白(CSL Behring GmbH，S20140078)治療，依達(dá)拉奉30 mg加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，0.5 h內(nèi)靜滴完畢，2次/d；20%人血白蛋白50 mL/次，0.5 h內(nèi)靜滴完畢，1次/d。對照A組采取依達(dá)拉奉治療，對照B組采取20%人血白蛋白治療，用法用量同觀察組。三組均持續(xù)給藥10d。治療期間對患者生命體征進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

1.3.2檢測方法:非抗凝真空管取2mL肘靜脈血，離心(半徑8cm，轉(zhuǎn)速3500r/min，9min)，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測cFN水平(美國Micro Reader3型酶標(biāo)儀)；以免疫透射比濁法測SAA(日立7600全自動生化分析儀)。

1.4觀察指標(biāo):①療效。②三組治療前、治療10 d后顱內(nèi)壓、血腫體積。血腫體積應(yīng)用顱腦CT評估，血腫體積(mL)=0.5×截面最大長軸(cm)×截面最大短軸(cm)×層面數(shù)(CT掃描層厚為1cm)。③治療前、治療10d后以美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、GCS、Barthel指數(shù)(BI)分別評估三組神經(jīng)功能、意識狀態(tài)、日常生活能力。NIHSS 0～42分，評分越低，神經(jīng)功能越好；GCS3～15分，分?jǐn)?shù)越高，意識狀態(tài)越好；BI 0～100分，分?jǐn)?shù)越高，日常生活能力越好。④三組治療前、治療10d后血清cFN、SAA水平。⑤不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、發(fā)熱與寒顫、頭暈頭痛)。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)基本痊愈：癥狀消失，NIHSS評分減少>91%，病殘程度0級；顯效：癥狀基本消失，NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；有效：癥狀有所改善，NIHSS評分減少18%～45%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。將基本痊愈、顯效、有效計入總有效。

2 結(jié) 果

2.1療效:觀察組治療10d后總有效率高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表2。

2.2顱內(nèi)壓、血腫體積三組治療前顱內(nèi)壓、血腫體積相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療10d后顱內(nèi)壓、血腫體積較治療前降低，且觀察組降低值高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

表3 三組顱內(nèi)壓血腫體積比較

2.3NIHSS、GCS、BI評分三組治療前NIHSS、GCS、BI評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療10d后NIHSS評分較治療前下降，且觀察組降低值高于對照A組、對照B組，GCS、BI評分較治療前增高，且觀察組增高值高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

表4 三組NIHSS GCS BI評分對比分)

2.4血清cFN、SAA水平三組治療前血清cFN、SAA水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療10d后血清cFN、SAA水平較治療前降低，且觀察組降低值高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表5。

表5 三組血清cFN SAA水平比較

2.5不良反應(yīng):三組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 三組不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

腦水腫為腦出血患者病情加重的直接原因，且隨時間延長而加重。腦出血后血腫周圍水腫機(jī)制復(fù)雜，主要為：①血腫占位效應(yīng)引起周圍腦組織缺氧、缺血，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞外水腫；②紅細(xì)胞裂解導(dǎo)致血紅素大量生成，并進(jìn)一步分解為鐵離子、膽綠素、一氧化碳，進(jìn)而通過自由基形成等途徑損傷腦組織，引發(fā)遲發(fā)性血管源性水腫；③血腫溶解，各種炎癥因子大量生成。危重腦出血患者病情兇險，盡管給予控制血壓、電解質(zhì)平衡、降低顱壓等常規(guī)內(nèi)科治療，住院病死率仍可達(dá)30%以上。因此，需聯(lián)合其他治療方案，以進(jìn)一步提高療效。

依達(dá)拉奉為強(qiáng)效自由基清除劑及抗氧化劑，其主要藥理作用為：抑制黃嘌呤、次黃嘌呤氧化酶活性，減少白三烯等炎性介質(zhì)生成，清除羥自由基，并抑制脂質(zhì)過氧化，減輕腦組織與神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷，進(jìn)而減輕花生四烯酸所致的腦水腫。學(xué)者王濤等[5]研究表明，腦出血患者在尼莫地平序貫療法基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉，1個月后評估療效，總有效率由72.00%增至92.00%，神經(jīng)功能顯著改善。本研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療危重腦出血總有效率為69.05%，與買麗克·伊明等[6]研究相似，其效果不理想，可能與療程較短有關(guān)。相關(guān)研究表明，人血白蛋白有諸多改善腦出血患者病情的作用：①白蛋白40%存在于血管，60%存在于組織，分子量大，作為血漿膠體滲透壓主要成分，可維持血漿膠體動態(tài)平衡。利用人血白蛋白的大分子量以快速升高血漿膠體滲透壓，在其治療腦出血中占據(jù)80%比例。②改善腦損傷區(qū)血液循環(huán)，積極促進(jìn)血腫吸收：抑制花生四烯酸脂質(zhì)氧化酶活性，抑制環(huán)氧化酶系統(tǒng)的作用；有效降低血液紅細(xì)胞壓積，改善血液粘度；中和Xa因子，抑制血小板聚集。③有效結(jié)合機(jī)體內(nèi)源性、外源性毒性物質(zhì)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境[7]。④清除自由基，保護(hù)神經(jīng)，并促進(jìn)神經(jīng)再生。⑤白蛋白結(jié)合星形細(xì)胞并誘導(dǎo)其移行至腦血管損傷區(qū)，促進(jìn)角質(zhì)疤痕的形成，修復(fù)血腦屏障。學(xué)者孫勇等[8]研究顯示，高血壓腦出血患者在微創(chuàng)清除術(shù)治療的基礎(chǔ)上，加用白蛋白，可有效減少血腫周圍水腫面積，改善神經(jīng)功能缺損。本研究首次將依達(dá)拉奉、20%人血白蛋白聯(lián)合應(yīng)用于危重腦出血患者，結(jié)果顯示，觀察組治療10d后總有效率及GCS、BI評分高于對照A組、對照B組，顱內(nèi)壓、血腫體積、NIHSS評分低于對照A組、對照B組(P<0.05)。分析其原因在于，20%人血白蛋白通過有效擴(kuò)充血容量，促進(jìn)血腫吸收的作用，并可促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞等的代謝作用，修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)，同時，與強(qiáng)效自由基清除劑及抗氧化劑依達(dá)拉奉聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用，有效促進(jìn)氧自由基清除，抑制過氧化。同時，三組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明此方案具有可行性，符合臨床用藥安全原則。

近年來，炎癥因子與腦出血繼發(fā)腦水腫之間的關(guān)系得到越來越多學(xué)者的關(guān)注。SAA為敏感度極高的急性時相蛋白，研究表明，自發(fā)性腦出血患者血清SAA水平與病情程度呈正相關(guān)[9]。其原因可能與血腫占位效應(yīng)對周圍組織的機(jī)械性損傷、紅細(xì)胞破壞釋放出亞鐵離子、小膠質(zhì)細(xì)胞等的激活釋放炎癥因子等有關(guān)。研究顯示，血清SAA水平與腦出血有關(guān)，可用于腦出血協(xié)助診斷及危險程度評估[10]。cFN屬纖維連接蛋白成員，為大分子糖蛋白，其作為血小板整合素配體，主要功能為參與血小板黏附、聚集。近年來，cFN在腦血管疾病中的作用日益受到臨床關(guān)注。研究表明，cFN可作為評估溶栓治療時并發(fā)出血危險性的有效指標(biāo)[11]。何金邦等[12]研究顯示，腦出血患者血清cFN水平顯著升高，且與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥下觀察組血清cFN、SAA水平顯著降低(P<0.05)，究其原因，依達(dá)拉奉可清除自由基，抑制炎性介質(zhì)生成、神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷，20%人血白蛋白具有清除自由基、保護(hù)神經(jīng)及促進(jìn)神經(jīng)再生等作用，二者聯(lián)合可協(xié)同減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，改善神經(jīng)功能，進(jìn)而促進(jìn)血清cFN、SAA水平恢復(fù)。但本研究未探究cFN、SAA的表達(dá)是否存在相關(guān)性及通過哪種通路形成反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，有待進(jìn)一步論證。

綜上可知，依達(dá)拉奉聯(lián)合20%人血白蛋白治療危重腦出血患者，可通過促進(jìn)血腫吸收、降低血清cFN與SAA水平，改善意識狀態(tài)及神經(jīng)功能，提高日常生活能力，療效顯著，且安全性高。