角膜基質(zhì)透鏡在眼科疾病治療中的應用及展望

晏利 綜述 周文天 審校

南昌大學附屬眼科醫(yī)院屈光科 330006

角膜基質(zhì)透鏡即角膜組織透鏡，是通過使用板層刀或飛秒激光制作的帶有一定度數(shù)的角膜組織[1-2]。早期由于角膜刀切削的透鏡欠規(guī)則，制備的角膜基質(zhì)透鏡精確度欠佳，使得角膜基質(zhì)透鏡的應用受到一定限制。隨著屈光性角膜基質(zhì)透鏡取出術的誕生及臨床的廣泛應用，制備的角膜基質(zhì)透鏡有了質(zhì)和量的飛躍。Kunert等[3]認為使用VisuMAX飛秒激光系統(tǒng)創(chuàng)建的角膜基質(zhì)透鏡具有可預測、表面質(zhì)量佳等優(yōu)點，同時指出激光能量的不同，制作的透鏡表面質(zhì)量也不同，隨著脈沖能量的增大，表面規(guī)律指數(shù)減小。隨著研究的深入，角膜基質(zhì)透鏡有望得到更廣泛的應用。本文就角膜基質(zhì)透鏡在眼科疾病治療中的應用及展望進行綜述。

1 角膜基質(zhì)透鏡的保存及處理

新鮮的角膜基質(zhì)透鏡最大程度地保留了角膜組織的完整結(jié)構(gòu)，但若想行新鮮的自體或異體角膜基質(zhì)透鏡植入術，不管是對患者本人還是手術時間都有一定限制，因此在臨床上有所制約。另外，新鮮的角膜組織富含各種抗原遞呈細胞，異體移植易發(fā)生免疫排斥反應。因此對角膜基質(zhì)透鏡進行適當處理以利于保存或降低免疫排斥反應變得尤為重要。

相關研究表明，傳統(tǒng)的冷凍保存技術會破壞角膜內(nèi)皮和基質(zhì)細胞的活性[4]，使其廣泛使用受到限制。隨后Mohamed-Noriega等[5]嘗試對冷凍保存技術進行改良，并使用此改良技術保存通過飛秒激光取出的角膜基質(zhì)透鏡，1個月后評估透鏡情況，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)膠原纖維結(jié)構(gòu)仍排列良好，表明改良的冷凍保存技術保存角膜基質(zhì)透鏡是可行的。

除了冷凍保存技術，還可使用相關保存液保存角膜基質(zhì)透鏡，不同保存液有其各自優(yōu)缺點。Liu等[6]比較了磷酸鹽緩沖液、DMEM、Optisol GS及無水甘油4種保存液對角膜基質(zhì)透鏡的保存效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論何種保存液，在4 ℃或室溫條件下，透鏡均能保持其透明性、結(jié)構(gòu)完整性和低免疫原性。雖然Optisol是臨床上常用的角膜保存方法，但因其成本高限制廣泛使用，而甘油成本相對較低，常溫保存時能保持角膜組織清晰度及超微結(jié)構(gòu)的完整，在4 ℃時比培養(yǎng)基或Optisol GS更具優(yōu)勢[7]。另有研究指出甘油保存的角膜組織在-80 ℃具有良好的無菌性、光學透明度、機械強度和超微結(jié)構(gòu)特征，是保存角膜的最佳方法[8]。經(jīng)甘油冷凍保存后的角膜組織可產(chǎn)生脫細胞(包括上皮細胞、基質(zhì)細胞、骨髓來源細胞)改變，降低高危角膜移植排斥反應，提高植片成活率[9-10]。因此當暫時無法將角膜基質(zhì)透鏡放于實驗室長期保存時，甘油保存可作為一種較理想的短期保存方法。

無論是新鮮的還是冷凍保存后的角膜基質(zhì)透鏡，均較柔軟，因此易折疊彎曲，手術中不易展開。將透鏡用核黃素浸泡后再用紫外光照射，與正常透鏡對比硬度增加，硬度增加的透鏡有利于防止其彎曲，手術時較易展開，中心定位也更容易[11]。無論是將透鏡進行保存以方便手術時選用還是將透鏡進行特殊處理以方便手術的順利開展，為了獲得術后良好的效果，透鏡的處理方法仍需繼續(xù)完善。

2 角膜基質(zhì)透鏡在遠視矯治中的應用

遠視是指5 m以外平行光線進入眼內(nèi)后成像于視網(wǎng)膜后，外界物體在視網(wǎng)膜上不能清晰成像，患者表現(xiàn)為視遠視近均模糊。使用凸透鏡原理可矯正，如配戴框架眼鏡或行手術治療，臨床上常用的激光手術方式均需切削周邊角膜組織，使中央角膜變凸，從而達到矯正遠視的目的。因此，此類術式必然受到角膜厚度的制約，不適用于高度遠視及角膜較薄患者。基于此，人工晶狀體植入術及角膜透鏡植入術應運而生，尤其是角膜透鏡植入術將在角膜厚度上做“減法”轉(zhuǎn)變?yōu)樽觥凹臃ā?。角膜透鏡主要包括人工角膜透鏡及角膜基質(zhì)透鏡。人工角膜透鏡由于材料的生物相容性較差，易出現(xiàn)透鏡周圍沉淀物及排斥反應[12]，而角膜基質(zhì)透鏡取材于角膜組織，生物相容性較好。隨著飛秒激光小切口透鏡取出術(small incision lenticule extraction,SMILE)的發(fā)展，切削的基質(zhì)透鏡更加精確且較易獲得，相較于人工透鏡成本較低。

Pradhan[13]等將球鏡度數(shù)為-10.50 D異體角膜基質(zhì)透鏡植入等效球鏡度數(shù)(spherical equivalent refraction,SE)為+11.25 D的無晶狀體患者眼中，隨訪1年發(fā)現(xiàn)角膜保持透明，遠視眼SE降低了+5.25 D，但存在欠矯，推測可能與術后角膜后表面的變化及角膜上皮重塑有關。張晶等[14]對29例53眼中高度遠視患者行同種異體角膜基質(zhì)透鏡植入術，術后隨訪1年發(fā)現(xiàn)27例50眼角膜透鏡透明、在位，僅2例3眼出現(xiàn)排斥反應，因此認為全飛秒角膜基質(zhì)透鏡植入術矯正中高度遠視安全、有效、可預測性好。Ganesh等[15]使用冷凍保存的基質(zhì)透鏡植入8眼遠視眼及1眼無晶狀體眼中，平均隨訪155.4 d后發(fā)現(xiàn)遠視度數(shù)均有下降且無一眼出現(xiàn)排斥反應，術后所有眼中央角膜前表面曲率增加，但角膜后表面曲率變平，平均約為0.33 D，在更厚的透鏡中變平的曲率更大。Sun等[16]對5眼遠視眼行自體角膜基質(zhì)透鏡植入術，觀察1年后發(fā)現(xiàn)SE有不同程度過矯，但屈光度數(shù)保持穩(wěn)定，因此認為自體角膜基質(zhì)透鏡植入術矯治遠視是安全、有效、穩(wěn)定的，但可預測性有待進一步提高。

角膜基質(zhì)透鏡植入術矯治遠視的術后效果報道不一，其原因也有待進一步探討。大多數(shù)研究者在選用透鏡時多憑經(jīng)驗積累，如果能建立較固定的運算公式，對于手術可預測性的提高具有較大幫助。Li等[17]采用自體角膜基質(zhì)透鏡植入術矯治遠視，并首次嘗試在透鏡的選擇與預矯屈光度之間建立運算公式，平均隨訪17個月后發(fā)現(xiàn)，無一眼出現(xiàn)裸眼遠視力(uncorrected distance visual acuity,UDVA)下降及免疫排斥反應，但可預測性欠佳，并指出需要更多的臨床研究來完善此運算公式。

3 角膜基質(zhì)透鏡在老視矯治中的應用

老視即隨著年齡不斷增長，由于晶狀體彈性下降，睫狀肌功能減弱，導致人眼調(diào)節(jié)能力降低，造成視近困難。老視的矯正主要有佩戴老花眼鏡或手術治療。手術治療主要基于單眼視原理，即利用兩眼間的模糊抑制，使術后主視眼用于看遠，非主視眼用于看近。傳統(tǒng)的手術治療方法同其他屈光手術一樣，大多數(shù)需要切削角膜，其他不需要切削角膜的手術方式有人工晶狀體植入術、人工角膜透鏡植入術及角膜基質(zhì)透鏡植入術。人工晶狀體價格昂貴且調(diào)節(jié)幅度有限，人工角膜透鏡材料又存在移位及與角膜組織生物相容性問題[18]，相較而言角膜基質(zhì)透鏡更有優(yōu)勢。

Liu等[19]通過動物實驗來探索角膜基質(zhì)透鏡植入術對老視的治療效果，入選動物為非人類靈長類動物獼猴，并將其分為自體角膜基質(zhì)透鏡植入術組(6只眼)、異種(豬)角膜基質(zhì)透鏡植入術組(6只眼)、脫細胞異種(豬)角膜基質(zhì)透鏡植入術組(6只眼)和對照組(2只眼)，角膜基質(zhì)透鏡及受體眼基質(zhì)袋均由飛秒激光制作，結(jié)果顯示術后1周角膜輕度水腫，隨后逐漸減輕，除1眼行異種角膜基質(zhì)透鏡植入術后3.5個月出現(xiàn)角膜排斥反應并持續(xù)至6個月外，其余眼6個月后角膜均保持透明；術后所有眼角膜厚度增加，角膜前表面曲率增加，后表面曲率變化不明顯，認為透鏡植入術矯正遠視是可行的，術后角膜屈光力的最終改變?nèi)Q于植入透鏡的厚度、植入深度以及術后角膜愈合反應。

Jacob等[20]為4例老視患者行同種異體屈光性角膜透鏡植入術，先使用飛秒激光創(chuàng)建一直徑為7.9 mm的角膜基質(zhì)袋，然后用分離器將基質(zhì)袋沿角膜中央僅分離出一直徑為3.5～4.0 mm的范圍，之后用環(huán)鉆將通過SMILE制備的平均厚度為(61.50±3.32)μm角膜基質(zhì)透鏡的直徑制作為1 mm，最后將此1 mm的異體角膜基質(zhì)透鏡植入直徑為3.5～4.0 mm基質(zhì)袋中。術后所有眼SE均降低，裸眼近視力均有提高，UDVA無一眼下降，隨訪6個月后屈光度未出現(xiàn)回退，角膜未發(fā)生炎癥及排斥反應，術后患者均表示滿意?？s小基質(zhì)袋及植入透鏡的直徑進一步減少了對受體角膜的損傷，不失為一種可選擇的手術方式，但其作為一種創(chuàng)新型手術方法，仍需要加大樣本量，延長隨訪時間。

4 角膜基質(zhì)透鏡在角膜病治療中的應用

臨床上由于角膜病變使角膜偏薄時需行角膜移植術，但角膜供體供不應求使不少患者延誤診治，角膜基質(zhì)透鏡作為一種特殊的角膜組織，在一定條件下可替代角膜植片，用于治療角膜相關疾病，如圓錐角膜、角膜潰瘍、角膜營養(yǎng)不良、角膜緣皮樣瘤及復發(fā)性翼狀胬肉等。

4.1 角膜基質(zhì)透鏡在圓錐角膜治療中的應用

圓錐角膜患者中央角膜變薄、前凸，曲率增加，因此可通過增加周邊角膜厚度降低中央角膜曲率，同時可通過聯(lián)合交聯(lián)手術使角膜組織變硬，進一步延緩疾病的發(fā)展。另有研究表明，使用飛秒激光創(chuàng)建角膜基質(zhì)袋，在基質(zhì)袋中注入核黃素后再用紫外線照射角膜是安全、有效的[21]，此方法雖保留角膜上皮，但僅適用于早期圓錐角膜患者。Ganesh等[22]對6例不能耐受角膜接觸鏡的圓錐角膜患者行飛秒激光輔助的角膜基質(zhì)透鏡植入(femtosecond intrastromal lenticular implantation,FILI)聯(lián)合交聯(lián)術，隨訪(190±13)d，結(jié)果顯示術后所有眼角膜厚度均增加，SE下降，裸眼視力有不同程度提高，1眼由于是晚期圓錐角膜(平均角膜曲率>58 D)，角膜曲率未降低，其余5眼均有降低，最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)除2眼無改變外，其余均有提高，無一眼發(fā)生不良反應。因此認為FILI聯(lián)合交聯(lián)術對于治療輕中度圓錐角膜有效，對晚期圓錐角膜效果不佳，相較于角膜基質(zhì)環(huán)植入術治療圓錐角膜，F(xiàn)ILI的并發(fā)癥更少。Ganesh等[22]的經(jīng)驗性研究認為當創(chuàng)建的角膜帽厚度為160 μm時會使角膜后表面發(fā)生改變，植入的透鏡越厚改變越大，為了減少對角膜后表面的影響，選用角膜帽厚度為100 μm。另外有研究表明角膜帽厚度為100 μm是行交聯(lián)術的理想厚度[21]。由于此項研究僅得出初步結(jié)果，因此對于術后長期的屈光效果及角膜反應還需進一步隨訪。

對于圓錐角膜患者，植入透鏡后應盡量減少中央角膜曲率增加的可能性，因此需將近視性角膜基質(zhì)透鏡制成“甜甜圈”樣，以去除角膜中央組織，而遠視性角膜基質(zhì)透鏡由于中央角膜厚度較周邊薄，不需對其形狀進行特殊處理。Mastropasqua等[23]對12只體外活體眼角膜行飛秒激光手術，取出+8.00 D透鏡后植入另外12只體外活體眼角膜中，術后觀察發(fā)現(xiàn)所有眼角膜厚度均增加，中央角膜曲率降低，中周部角膜曲率增加，因此認為對于圓錐角膜患者植入遠視性角膜基質(zhì)透鏡可以增加角膜厚度，減慢角膜擴張進程。Li等[24]同樣選用遠視性透鏡植入治療1例晚期圓錐角膜患者，因為術前患者最薄處角膜厚度為324 μm，因此未聯(lián)合交聯(lián)術，術后隨訪10個月，角膜厚度增加，屈光度及角膜曲率均有降低。

4.2 角膜基質(zhì)透鏡在角膜潰瘍治療中的應用

臨床上對于晚期角膜潰瘍，往往需行角膜移植術，但由于角膜供體的匱乏，此術式受到一定限制。角膜基質(zhì)透鏡作為角膜組織的一部分，如果能將其利用起來，作為角膜潰瘍的補片，將極大改善角膜供體匱乏的問題。Jiang等[25]使用角膜基質(zhì)透鏡植入患眼表面治療16眼角膜潰瘍及6眼角膜穿孔，術中刮除潰瘍灶后根據(jù)殘留角膜厚度植入1片或多片角膜基質(zhì)透鏡，術后所有患眼眼球恢復完整，其中12眼BCVA較術前提高，占54.5%(12/22)，9眼保持不變，占40.9%(9/22)，3例患者由于術后殘余角膜厚度小于250 μm，術后3個月再次行角膜基質(zhì)透鏡植入術，隨訪6個月后，角膜植片保持良好。對于大泡性角膜炎導致的角膜潰瘍且無法耐受角膜接觸鏡時，為緩解患者疼痛，可行角膜透鏡植入術，術后患者疼痛明顯緩解且無植片溶解[26]。當角膜潰瘍侵及角膜較深時，單片角膜基質(zhì)透鏡已不能滿足要求，在得不到供體角膜材料的情況下，為保住眼球只有增加角膜基質(zhì)透鏡厚度，才能達到修補此類潰瘍的要求。相關研究報道將多片角膜基質(zhì)透鏡用纖維蛋白膠黏合成多層角膜材料后用于修補角膜潰瘍或微小角膜穿孔，術后均取得較好的療效[27-28]。

由于羊膜可提供促進角膜上皮愈合的生長因子，使用角膜基質(zhì)透鏡植入聯(lián)合羊膜移植治療角膜穿孔，效果顯著，且比單獨使用基質(zhì)透鏡治療成功率更高[29]。劉嫻等[30]使用角膜基質(zhì)透鏡聯(lián)合羊膜移植術治療14例真菌性角膜潰瘍患者，術后1個月，1例角膜基質(zhì)透鏡植片溶解，再次手術后角膜潰瘍愈合，其余13例角膜潰瘍均愈合，且未復發(fā)。

4.3 角膜基質(zhì)透鏡在角膜營養(yǎng)不良治療中的應用

以往角膜營養(yǎng)不良多采用準分子激光治療性角膜切削術(phototherapeutic keratectomy，PTK)治療，但PTK術后效果不太理想且易復發(fā)[31]，此外PTK不適用于角膜偏薄的患者。Zhao等[32]對6例角膜營養(yǎng)不良患者行PTK聯(lián)合角膜表面基質(zhì)透鏡植入術，刮除角膜上皮后用MEL 80準分子激光器行PTK，最后將從SMILE中獲得的角膜基質(zhì)透鏡植入受體眼角膜表面，保證中心定位后置入角膜繃帶鏡，上皮愈合(一般為1周)后取出角膜繃帶鏡。術后隨訪6個月～1年后無一眼出現(xiàn)并發(fā)癥，所有眼UDVA至少提高2行，未見角膜病變復發(fā)。由此可見對于角膜偏薄患者，行PTK聯(lián)合角膜基質(zhì)透鏡植入術短期來看是一種較好的選擇。

4.4 角膜基質(zhì)透鏡在角膜緣皮樣瘤及復發(fā)性翼狀胬肉手術中的應用

對于角膜緣皮樣瘤及復發(fā)性翼狀胬肉，若僅行簡單新生物切除，術后可能導致角膜新生血管形成、持續(xù)性上皮缺損、假性翼狀胬肉的形成以及瞼球粘連[33]，且術后殘留角膜較薄，易發(fā)生角膜擴張。

Jacob等[34]切除3例患者的角膜緣皮樣瘤后，為保證美觀，使用與虹膜顏色相近的染料在暴露的角膜緣染色，用海綿棒吸除多余染料，將SMILE獲得的基質(zhì)透鏡裁剪為合適大小后鋪于患眼暴露區(qū)域表面，最后使用纖維蛋白膠粘合透鏡及結(jié)膜，術后隨訪12～25個月，患者對外觀和屈光效果均較滿意。Jacob等[34]認為對于術中結(jié)膜縮短的患者輔以羊膜移植效果更好，但此類手術方式對于侵及角膜后彈力層的角膜緣皮樣瘤不適用。Pant等[35]切除1例患者的角膜緣皮樣瘤后，將角膜基質(zhì)透鏡覆蓋于缺損區(qū)，10-0縫線間斷縫合，至末次隨訪(術后1年)最佳矯正遠視力(best corrected distance visual acuity,BCDVA)達到1.0，未發(fā)生角膜新生血管及排斥反應，并認為該方法可作為治療角膜緣皮樣瘤的替代手術方法。

同角膜緣皮樣瘤一樣，侵及角膜較深的翼狀胬肉刮除后也需要角膜材料修補。Pant等[36]使用SMILE制作的透鏡治療復發(fā)性翼狀胬肉，由于胬肉侵及角膜基質(zhì)層，刮除胬肉組織后角膜變薄，為增加角膜厚度，將從近視眼中取出的SE為-8.50 D的角膜基質(zhì)透鏡植入變薄的角膜表面，用縫線縫合后其上再覆蓋羊膜，術后第2周羊膜溶解，至末次隨訪，胬肉未復發(fā)，透鏡完好，角膜透明。

5 角膜基質(zhì)透鏡在準分子激光角膜原位磨鑲術后并發(fā)癥治療中的應用

隨著臨床上準分子激光角膜原位磨鑲術(laser in situ keratomileusis，LASIK)矯治近視的廣泛應用，各種原因?qū)е碌男g后角膜變薄隨之出現(xiàn)，如果不加以干預，將引起角膜擴張性疾病。Lazaridis等[37]對1例近視患者1眼行LASIK時，由于數(shù)據(jù)輸入錯誤，導致球鏡嚴重過矯，殘留高度散光，殘留角膜厚度為282 μm，為防止角膜擴張，提高患者視力，對該例患眼行角膜基質(zhì)透鏡植入術，透鏡選用帶有散光的近視透鏡，術后角膜厚度增加，術后1年未出現(xiàn)角膜擴張及排斥。

Zhao等[38]報道1例近視患者LASIK術后第1天，角膜瓣不明原因丟失，角膜基質(zhì)混濁且屈光呈輕度遠視狀態(tài)，觀察6個月后，基質(zhì)混濁未見好轉(zhuǎn)，為矯正患者屈光不正及清除角膜混濁部分，先使用PTK切除混濁角膜，然后將SMILE術中獲得的自體透鏡植入患眼角膜表面，最后覆蓋角膜繃帶鏡，10 d后取出角膜繃帶鏡，術后2年隨訪發(fā)現(xiàn)，UDVA及BCDVA均有改善，角膜厚度增加，部分透鏡與受體眼角膜整合。

6 角膜基質(zhì)透鏡在眼科手術中用于覆蓋植入物

角膜基質(zhì)透鏡不僅可用于增加角膜厚度，還可用于覆蓋植入物，防止其暴露。Song等[26]使用角膜基質(zhì)透鏡治療2例2眼Ahmed閥暴露患者，1例患者術后8個月未發(fā)生Ahmed閥再次暴露，1例患者術后8 d透鏡溶解，術后10 d Ahmed閥暴露，更換Ahmed閥后用透鏡覆蓋，術后6個月未發(fā)生Ahmed閥暴露。

相關研究已表明角膜基質(zhì)透鏡在臨床上有著不錯的應用效果，但多數(shù)研究樣本量較小且隨訪時間較短。未來研究應納入更多的樣本及隨訪更長的時間來全面評估角膜基質(zhì)透鏡在眼科的應用效果，同時在角膜基質(zhì)透鏡的中心定位、手術的可預測性等方面仍需要更多的臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突