腓骨肌萎縮癥一家系報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 桐 湯繼宏

1.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇蘇州 215025）；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇徐州 221006）

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）為最常見(jiàn)的遺傳性周?chē)窠?jīng)病，可累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)，又稱(chēng)為遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性神經(jīng)?。╤ereditary motor and sensory neuropathy，HMSN）。CMT 的臨床表現(xiàn)輕重不一，且有明顯的遺傳異質(zhì)性，主要臨床表現(xiàn)包括肢體遠(yuǎn)端為主的進(jìn)行性肌無(wú)力、肌肉萎縮、腱反射減弱或消失、足部畸形、感覺(jué)功能減退等[1]。隨著神經(jīng)生理學(xué)及分子生物診斷學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的CMT亞型被報(bào)道，不同亞型的遺傳方式也逐漸明確。本文分析CMT1A型一家系的臨床資料，以期對(duì)CMT1A型的臨床診斷提供借鑒作用。

1 臨床資料

先證者，男，12 歲。為G1 P1，足月剖宮產(chǎn)，圍生期無(wú)異常，語(yǔ)言智力發(fā)育與同齡兒相仿，6 個(gè)月能獨(dú)坐，1歲能獨(dú)走，易跌倒?；純浩剿伢w育成績(jī)（跳高、跳遠(yuǎn)、跑步）差。入院前3 個(gè)月雙下肢乏力，無(wú)法參加完成體育課等劇烈活動(dòng)，無(wú)發(fā)熱等伴隨癥狀，無(wú)外傷史。外院擬診為“肌炎”，予臥床休息及對(duì)癥支持治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，收入蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。其母自幼感覺(jué)肢體力量較弱，有多次跌倒外傷史。家族中多人有肢體無(wú)力表現(xiàn)，嚴(yán)重者需借助輪椅行動(dòng)?；純喝朐后w格檢查：一般情況可，顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，四肢近端肌力Ⅴ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí)，肌張力稍減低，雙下肢膝關(guān)節(jié)以下及雙上肢遠(yuǎn)端肌肉對(duì)稱(chēng)性萎縮，四肢末端深感覺(jué)基本正常、淺感覺(jué)稍減退，膝反射、踝反射消失，雙足高弓足，病理征陰性，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)及腦脊液檢查（常規(guī)、生化、免疫學(xué)）結(jié)果正常。心臟彩超、心電圖、頭顱和脊髓磁共振（MRⅠ）未見(jiàn)異常。肌電圖示運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)中右側(cè)脛神經(jīng)58 m/s，右側(cè)腓神經(jīng)34 m/s，左側(cè)脛神經(jīng)54 m/s，左側(cè)腓神經(jīng)14 m/s，右側(cè)正中神經(jīng)17 m/s，右側(cè)尺神經(jīng)16 m/s，左側(cè)正中神經(jīng)20 m/s，左側(cè)尺神經(jīng)15 m/s；感覺(jué)傳導(dǎo)中右側(cè)腓腸神經(jīng)43 m/s，左側(cè)腓腸神經(jīng)43 m/s，右側(cè)正中神經(jīng)36 m/s，左側(cè)正中神經(jīng)53 m/s。

因臨床疑似腓骨肌萎縮癥，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審核和家屬知情同意，行腓骨肌萎縮癥基因檢測(cè)。多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）檢測(cè)結(jié)果示PMP22基因外顯子1-5雜合重復(fù)（圖1）。其母MLPA驗(yàn)證示PMP22基因外顯子1-5 雜合重復(fù)，其父表型正常未做驗(yàn)證?；純洪T(mén)診隨訪，行康復(fù)治療，雙下肢乏力癥狀改善不明顯。

圖1 基因檢測(cè)結(jié)果

圖2 患兒家系系譜圖

追溯患兒母系家庭成員，按其家庭血緣關(guān)系，共四代16位成員中，6人患病（圖2）。全部患者均有高弓足、小腿肌萎縮和肢體無(wú)力表現(xiàn)，病程進(jìn)展緩慢，均正常存活。病例Ⅰ1，73歲，借助拐杖能行走。病例Ⅱ3，53歲，能耐受正常活動(dòng)，不能劇烈活動(dòng)。病例Ⅱ5，50歲，需依靠輪椅行走。先證者母親（Ⅲ3），34歲，能行走；肌電圖示運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)中左側(cè)尺神經(jīng)17 m/s，右側(cè)尺神 經(jīng)16 m/s，左側(cè)正中神經(jīng) 16 m/s，右側(cè)正中神經(jīng)15 m/s，左側(cè)脛神經(jīng)16 m/s，右側(cè)脛神經(jīng)18 m/s；MLPA 驗(yàn)證PMP22基因外顯子1-5雜合重復(fù)。病例Ⅲ5，27歲，能耐受正?；顒?dòng)，不能劇烈活動(dòng)，MLPA 驗(yàn)證基因外顯子1-5雜合重復(fù)。

2 討論

CMT是最常見(jiàn)的兒童遺傳性周?chē)窠?jīng)疾病，患病率約為1/2500，在不同的國(guó)家和地區(qū)有不同的發(fā)病率，在歐洲部分國(guó)家如挪威的最高患病率達(dá)1/1214，而日本低至1/9200[2]。我國(guó)在2018 年5 月把CMT 納入第一批罕見(jiàn)病目錄。CMT 典型的臨床表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肌無(wú)力、感覺(jué)減退或喪失、深部肌腱反射減弱或消失、足部畸形。CMT通常發(fā)生在兒童及青少年時(shí)期，病程進(jìn)展緩慢，一般不影響壽命[1]。根據(jù)上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）將CMT分為2型，CMT1型的MNCV＜38 m/s，也稱(chēng)脫髓鞘型；CMT2型的MNCV＞38 m/s，也稱(chēng)軸索型；還有部分研究把MNCV 為25～45 m/s 的CMT 歸為中間型[3]。再進(jìn)一步的亞分類(lèi)則依賴(lài)于分子遺傳學(xué)檢測(cè)。CMT的遺傳異質(zhì)性除了不同的電生理表現(xiàn)以外，還表現(xiàn)在不同的遺傳方式，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-連鎖遺傳，以常染色體顯性遺傳最為常見(jiàn)。目前已有超過(guò)90 種遺傳變異與CMT相關(guān)，其中90%以上與PMP22、MPZ、GJB1以及MFN2基因相關(guān)[2]，見(jiàn)表1。

CMT 1 A 型為最常見(jiàn)的亞型，占總確診CMT 的60%以上。CMT1A型最主要的臨床表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端無(wú)力及肌肉萎縮，下肢比上肢先受累且下肢癥狀更明顯，所以?xún)和嘁噪p下肢無(wú)力就診，首診年齡多為10～20歲，即使在明確有CMT病史的家族中，臨床診斷的平均年齡也＞10歲。由于在幼兒期臨床癥狀可能為運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和易跌倒等非特異性表現(xiàn)，常被誤診為肌炎、肌肉病、腦癱等疾病[4]。大齡患兒可表現(xiàn)為活動(dòng)笨拙、不能快跑且經(jīng)常踝關(guān)節(jié)扭傷。典型的體征包括足部畸形如高弓足、腱反射消失、下肢遠(yuǎn)端肌力減低、肌肉萎縮如鶴腿征、感覺(jué)消退或喪失，一部分患兒可能以足部畸形如扁平足或高弓足為首發(fā)癥狀而首診于骨科或矯形科。研究顯示，在雙足對(duì)稱(chēng)性畸形（扁平足、高弓足）患兒中，50%～80%最終被確診為CMT，足部畸形不對(duì)稱(chēng)則可能性較小[5]。CMT 1 A 型的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，本例家系中患者的臨床表現(xiàn)輕重不一，嚴(yán)重者需要依靠輪椅生活，癥狀輕微者平時(shí)活動(dòng)不受限，僅在登山、爬樓梯等劇烈活動(dòng)中受限。文獻(xiàn)報(bào)道，CMT 1 A 型患者完全喪失行走能力不常見(jiàn)，且不影響壽命[6]。

CMT 1 A 型與PMP 22基因變異有關(guān)，為常染色體顯性遺傳，最常見(jiàn)的變異方式為1.4～1.5 Mb的重復(fù)變異，少部分可由于點(diǎn)突變所致[7]。PMP 22編碼基因位于17 號(hào)染色體p 11.2-p 1，重復(fù)變異可以導(dǎo)致PMP22過(guò)度表達(dá)，點(diǎn)突變則可以導(dǎo)致PMP22異常再分布。重復(fù)變異導(dǎo)致過(guò)度表達(dá)的PMP22嵌入髓鞘中，點(diǎn)突變的患兒PMP 22 大部分重分施萬(wàn)細(xì)胞中造成細(xì)胞損害，施萬(wàn)細(xì)胞包膜構(gòu)成髓鞘，所以點(diǎn)突變患兒的臨床表現(xiàn)比重復(fù)突變者更明顯[7]。PMP22編碼基因的缺失變異則引起PMP 22 的表達(dá)不足，引起臘腸樣周?chē)窠?jīng)病，后者是一種反復(fù)發(fā)作性脫髓鞘性神經(jīng)病[8]。CMT1A型患兒由于反復(fù)髓鞘破壞造成的脫髓鞘和髓鞘再生引起大量施萬(wàn)細(xì)胞、膠原及成纖維細(xì)胞堆積，肌肉活檢可見(jiàn)特征性洋蔥頭樣結(jié)構(gòu)改變[9]。電生理檢查可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)，通常小于正常值的60%，并且無(wú)傳導(dǎo)阻滯和時(shí)間離散現(xiàn)象，雙側(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢均勻?qū)ΨQ(chēng)。研究報(bào)道，CMT1A型患兒的平均上肢運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度范圍為5～34 m/s，平均為19.9 m/s[10]。神經(jīng)傳導(dǎo)速度和臨床表現(xiàn)無(wú)明顯的一致性。一些無(wú)癥狀者也可以表現(xiàn)為明顯的傳導(dǎo)速度減慢，可能與嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和脫髓鞘病變引起繼發(fā)性軸索損害有關(guān)[11]。本家系系譜圖可見(jiàn)CMT1A不分性別部分遺傳給下一代，符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，且患兒及母親電生理檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度均勻減慢，基因檢測(cè)提 示PMP 22基因雜合重復(fù)變異，均符合CMT1A型表現(xiàn)。

表1 最常見(jiàn)的4種CMT亞型比較

CMT多為緩慢進(jìn)展性起病，大部分患兒到學(xué)齡期或?qū)W齡前期開(kāi)始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，主要癥狀有肢體遠(yuǎn)端肌無(wú)力、異常步態(tài)，主要體征有遠(yuǎn)端肌肉萎縮、足部畸形、遠(yuǎn)端反射消失，符合以上特點(diǎn)的患兒需疑診CMT，家族史中有類(lèi)似臨床表現(xiàn)者更支持本病。肌電圖檢查可以鑒別周?chē)窠?jīng)病變、神經(jīng)肌肉接頭病變與肌肉病變，MNCV 可以鑒別脫髓鞘與軸索病變，基因檢測(cè)則可以進(jìn)一步明確診斷及分型[5]。本例先證者有遠(yuǎn)端肢體肌力減低，腱反射消失，肌電圖提示MNCV＜38 m/s，其母有類(lèi)似臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果提示PMP22重復(fù)變異，明確診斷CMT 1 A 型。需要鑒別診斷的疾病包括兩大類(lèi)。一類(lèi)包括其他遺傳性神經(jīng)退行性病變，如遺傳性共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙攣性截癱、線粒體病，這類(lèi)疾病的鑒別主要依靠基因檢測(cè)結(jié)果，不同的遺傳方式及不同的變異位點(diǎn)可鑒別，由于CMT 的基因突變包括點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異及線粒體異常，所以需要注意的是進(jìn)行遺傳檢測(cè)時(shí)需包括這三項(xiàng)對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法[12]；第二類(lèi)需要鑒別的疾病是后天獲得性疾病，主要是慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CⅠDP），從癥狀和體征兩者很難鑒別，CⅠDP的肌電傳導(dǎo)速度減慢有明顯的離散現(xiàn)象并有傳導(dǎo)阻滯的表現(xiàn)，脫髓鞘型CMT 的肌電傳導(dǎo)速度減慢是均勻的，家族史及基因檢測(cè)可協(xié)助鑒別診斷[13]。本例先證者既往因雙下肢乏力等表現(xiàn)，被誤診為肌肉拉傷、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎等。

目前臨床尚無(wú)藥物用于治療CMT，主要還是通過(guò)康復(fù)及對(duì)癥支持治療。與其他神經(jīng)肌肉疾病不同的是，CMT 康復(fù)治療建議是大量的有氧運(yùn)動(dòng)。CMT 1 A的主要發(fā)病機(jī)制是重復(fù)變異導(dǎo)致PMP 22的過(guò)度表達(dá)，所以治療策略就是下調(diào)PMP 22的過(guò)度表達(dá)。研究報(bào)道，抗壞血酸、孕激素受體拮抗劑、非病毒載體的沉默RNA，均可以在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中下調(diào)PMP 22的表達(dá)[14-16]，但已證實(shí)在人體中無(wú)效。有報(bào)道，由巴氯芬、鹽酸納曲酮和山梨醇在極低劑量下固定配比組成的藥物PXT 3003，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以下調(diào)PMP 22的表達(dá)及 改善髓鞘形成[17]，目前已通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)安全有效，進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估安全性和耐受性[18]。研究認(rèn)為，PXT 3003 越早應(yīng)用，對(duì)MCT 1 A型的癥狀改善越明顯[19]。動(dòng)物試驗(yàn)中磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺飲食可以改善CMT1A型新生鼠及大齡鼠的癥狀，并且已進(jìn)入臨床試驗(yàn)[20]。所以，分子水平治療的發(fā)展及未來(lái)基因修飾治療給CMT1A型患兒帶來(lái)很大的希望。