Gitelman 綜合征合并腎病綜合征1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

廖盼麗 饒 佳 沈 茜 方曉燕 陳 徑 湯小山 劉佳璐 張志慶 徐 虹

1.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）；2.上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心（上海 201102）3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院 武漢市婦幼保健院（湖北武漢 430000）

Gitelman 綜合征（Gitelman syndrome，GS）是由于表達(dá)在腎遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞上的編碼噻嗪類(lèi)敏感的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（Na-Cl cotransportor，NCCT）的SLC 12 A 3基因發(fā)生變異引起，是以低氯低鉀性堿中毒、低血鎂、低尿鈣、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，以及正常或偏低的血壓為特征的常染色體隱性遺傳性腎小管疾病[1]。GS 并不少見(jiàn)，歐洲人群患病率約為1/40000～1/4000，亞洲人群患病率可能更高[2]。我國(guó)患病率暫時(shí)沒(méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。GS 合并蛋白尿報(bào)道較少，現(xiàn)回顧分析1 例GS 合并腎病綜合征患兒的臨床資料，總結(jié)GS 合并蛋白尿的診斷和治療。

1 臨床資料

患兒，男，6歲，因腎病綜合征3年，尿蛋白復(fù)現(xiàn)2周就診于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院?；純?年前因水腫，尿量減少，外院查尿蛋白+++，診斷原發(fā)性腎病綜合征，予潑尼松龍口服，總療程1年半，一年余前停服激素。停藥8個(gè)月時(shí)，患兒感染后尿蛋白+++，監(jiān)測(cè)血鉀2.2～2.9 mmol/L，考慮腎病綜合征復(fù)發(fā)，低鉀血癥，予氯化鉀口服，控制感染，再次潑尼松龍治療，半年后停用激素，繼續(xù)口服氯化鉀治療。本次患兒咳嗽后尿蛋白復(fù)現(xiàn)，24小時(shí)尿蛋白3.12 g，白蛋白20.6 g/L，總膽固醇9.46 mmol/L，門(mén)診予抗感染治療后收入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院?；純合礕3P2，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.35 kg，身長(zhǎng)50 cm，無(wú)窒息搶救史，否認(rèn)母孕期疾病史，家族無(wú)近親婚配史，患兒父母及姐姐無(wú)特殊病史。確診腎病綜合征前1 年，患兒因肺炎在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，未重視。

入院體格檢查：身高105 cm（低于第3 百分位），體質(zhì)量16.5 kg（相當(dāng)于第3百分位），體溫36.5 ℃，脈搏100次/min，呼吸23次/min，收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）86/54 mmHg（P50：91/53 mmHg）；神清，反應(yīng)可，眼瞼浮腫，雙下肢無(wú)明顯浮腫，全身淋巴結(jié)未及腫大；咽紅；心、肺、腹無(wú)異常；四肢肌力V 級(jí)，肌張力無(wú)異常，其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞7.0×109/L，血紅蛋白136 g/L，中性粒細(xì)胞28.1%，淋巴細(xì)胞63.1%。血?dú)夥治鰌H值 7.362，碳酸氫根32.9 mmol/L，剩余堿 5.5，含鉀陰離子間隙11.8 mmol/L，乳酸3.2 mmol/L。血液生化肌酐32 μmol/L，尿素5.3 mmol/L，總膽固醇7.88 mmol/L，三酰甘油1.82 mmol/L，白蛋白30.6 g/L，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25 ⅠU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32 ⅠU/L，鉀2.5～3.06 mmol/L，鈉138 mmol/L，磷1.41 mmol/ L，氯101.3 mmol/L，鈣2.3 mmol/ L，鎂0.69～0.63 mmol/L。血腎素135 ng/mL，醛固酮127.91 pg/mL，血管緊張素ⅠⅠ 136.10 pg/mL。血尿串聯(lián)質(zhì)譜、血銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能、自身抗體均無(wú)明顯異常。24小時(shí)尿量700 mL，尿鉀111 mmol/L，尿鈉110 mmol/L，24 小時(shí)尿鈣6.73 mg；尿沉渣蛋白+++，紅細(xì)胞及白細(xì)胞陰性，比重1.018；尿鈣/尿肌酐0.011；尿微量蛋白3 060 mg/L。腹部B超：雙腎結(jié)構(gòu)欠清，形態(tài)規(guī)則，血供豐富，肝、脾、胰、后腹膜未見(jiàn)明顯異常。24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)示平均值97/53 mmHg。

入院后積極利尿消腫，糾正電解質(zhì)紊亂，經(jīng) 足量激素治療1周后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但持續(xù)低鉀血癥，停利尿劑后仍需口服氯化鉀緩釋片1.0 g/次，3 次/d [2.4 mmol/(kg·d）]以維持血鉀水平?；純焊改负徒憬愕难浖澳蛞壕鶡o(wú)異常。

圖1 患兒及父母SLC12A3 基因變異位點(diǎn)WES 測(cè)序結(jié)果示意圖

為明確診斷，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核，并獲得監(jiān)護(hù)人知情同意，行家系全外顯子測(cè)序分析。采用全外顯子測(cè)序技術(shù)行基因分型，利用生物信息學(xué)對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行分析，并用Sanger法對(duì)高通量測(cè)序結(jié)果進(jìn)行家系驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒SLC12A3（NM_000339）存在純合變異（圖1），位于16號(hào)染色體1號(hào)外顯子c.179C＞T（編碼區(qū)第179位核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶），導(dǎo)致氨基酸p.T60M（第60號(hào)氨基酸由蘇氨酸變異為甲硫氨酸），為錯(cuò)義變異；其父母均為攜帶者。在gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)中282 852 正常人群隊(duì)列中僅有18 人攜帶此變異（0.006%），而亞洲人群的19 954人中15人攜帶此變異（0.08%）。人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（The Human Gene Mutation Database，HGMD）分類(lèi)為致病變異；根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）評(píng)分，該變異為致病性變異。

結(jié)合患兒低血鉀，尿鉀異常升高等臨床表現(xiàn)，基因檢測(cè)結(jié)果，確診其為GS合并原發(fā)性腎病綜合征。給予常規(guī)激素治療并規(guī)范減量，同時(shí)繼續(xù)予氯化鉀緩釋片長(zhǎng)期口服并隨訪。

2 討論

SLC12A3位于人染色體的16q13，目前已知的導(dǎo)致GS的SLC12A3基因變異超過(guò)350個(gè)，大多數(shù)屬于復(fù)合雜合變異[3]。既往認(rèn)為，GS癥狀隱匿、發(fā)病年齡較晚，不受重視。有研究顯示，GS 與心力衰竭、糖尿病等常見(jiàn)病一樣，可使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[4]。也有GS合并軟骨鈣質(zhì)沉著、自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征、腎功能不全、橫紋肌溶解、糖尿病、癲癇、甚至心律失常等并發(fā)癥的報(bào)道[5-10]。本例患兒以腎病綜合征起病，存在持續(xù)低鉀血癥，經(jīng)基因檢測(cè)確診GS。

為明確G S 合并蛋白尿是否為偶發(fā)事件，以“Gitelman 綜合征”為關(guān)鍵詞或主題詞，在中國(guó)知網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)中文文獻(xiàn)；以“Gitelman syndrome”為檢索式檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為1990 年1 月1 日至2019 年10 月20 日；納入符合GS診斷并合并蛋白尿的文獻(xiàn)，排除重復(fù)報(bào)道，排除糖尿病腎病、干燥綜合征、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等所致的繼發(fā)性蛋白尿，排除假性蛋白尿、一過(guò)性蛋白尿、資料不足病例。共檢索到10 篇文獻(xiàn)[11-20]，16 例GS 合并蛋白尿患者，僅1 例9 歲患兒，15 例成人；男10 例，女6 例；3 例表現(xiàn)為腎病綜合征（2 男、1女）；8 例行腎活檢術(shù)；11 例行基因檢測(cè)確診，3 例為純合變異，8例為復(fù)合雜合變異，其中2例含剪切位點(diǎn)變異，1例為復(fù)雜缺失加插入變異，共18個(gè)位點(diǎn)變異。其中2例患者含有p.G741R變異，p.T304M位于跨膜區(qū)，p.A420T、p.R399C、p.G439S、p.G439V、Y386C位于胞外區(qū)，其余大多數(shù)均位于胞內(nèi)區(qū)，且大部分變異位點(diǎn)位于羧基端（7/13）。本例患兒的p.T 60 M 亦位于胞內(nèi)區(qū)。國(guó)內(nèi)研究提示，T 60 M 可能為中國(guó)人群SLC12A3基因的熱點(diǎn)變異。在2008年及2009年發(fā)表的2項(xiàng)研究中，26例中國(guó)患者中有12例存在T60M變異，4例為純合變異、8例為雜合變異[11,21-22]；2016年發(fā)表的研究中65 例中國(guó)GS 患者中，T 60 M 變異頻率為28.4%[23]。已有文獻(xiàn)顯示，該位點(diǎn)變異GS 患者合并蛋白尿[11]。

腎小球蛋白尿發(fā)生與腎小球?yàn)V過(guò)膜功能及結(jié)構(gòu)受損有關(guān)。GS 患者腎臟病理可見(jiàn)足細(xì)胞足突消失及基底膜改變，在SLC 12 A 3基因敲除小鼠模型中也可見(jiàn)類(lèi)似病理改變[16]。另外，有報(bào)道在1 例GS 患者腎臟包曼氏囊內(nèi)中發(fā)現(xiàn)大量脫落的非凋亡足細(xì)胞，此患者腎臟足細(xì)胞nephrin 表達(dá)明顯下降[24]。合并蛋白尿的GS 患者行腎臟穿刺時(shí)可見(jiàn)球旁細(xì)胞增生，C 1 q腎病，局灶節(jié)段性腎小球硬化，微小病變及腎間質(zhì)腎小管改變。國(guó)內(nèi)報(bào)道，在26 例GS 患者中，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白增高15 例、微量白蛋白增高12 例、免疫球蛋白G 增高9 例；6 例24 小時(shí)尿蛋白定量＞150 mg，其中2 例為持續(xù)蛋白尿，經(jīng)腎臟穿刺證實(shí)為FSGS[11]。國(guó)外報(bào)道36 例GS 患者中6 例24 小時(shí)尿蛋白定量＞150 mg[17]。本例患兒入院治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，家屬不愿行腎臟穿刺術(shù)及病理檢測(cè)，但基因檢測(cè)及臨床表現(xiàn)支持診斷。

GS患者因鈉、氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體異常，導(dǎo)致氯化鈉重吸收減少，水分及電解質(zhì)從腎臟丟失增多，全身血容量下降。長(zhǎng)期低血容量及腎臟低灌注促進(jìn)腎素-血管緊張素ⅠⅠ激活與足細(xì)胞損傷發(fā)生有關(guān)。血管緊張素ⅠⅠ促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、纖溶酶原激活物抑制劑-1 表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致腎臟損傷及纖維化發(fā)生[25]。低鉀血癥使氨生成增加，補(bǔ)體活化，腎小管損傷，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，管周毛細(xì)血管減少，內(nèi)皮細(xì)胞損傷等導(dǎo)致低鉀性腎病[26]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，分別給予低鉀飲食及利尿劑，大鼠均可見(jiàn)蛋白尿發(fā)生[27]，進(jìn)一步支持低鉀及低血容量導(dǎo)致腎臟病變。本例患兒存在腎素及血管緊張素ⅠⅠ水平增高，支持腎素血管緊張素系統(tǒng)的活化。蛋白尿發(fā)生的具體分子機(jī)制及與SLC12A3基因關(guān)系有待進(jìn)一步研究。本例患兒目前使用氯化鉀及門(mén)冬氨酸鉀鎂治療，血鉀維持于3.0～3.3 mmol/L，尿蛋白持續(xù)陰性。

綜上，本例患兒因腎病綜合征就診，發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，最終經(jīng)基因檢測(cè)確診為GS 合并腎病綜合征。GS綜合征合并蛋白尿發(fā)生可能并非偶然現(xiàn)象，GS 致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，長(zhǎng)期低血容量及低鉀血癥，可能會(huì)導(dǎo)致腎臟損傷，腎功能減退。